ALK融合基因阳性的晚期非小细胞肺癌靶向治疗进展

近十年来,晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)在治疗方面出现重大的模式转变。关键致癌性突变(如驱动基因突变和染色体重排)的存在,使得靶向治疗相比传统的细胞毒性化学疗法显示出更高的敏感性。2007年间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)基因与棘皮动物微管相关蛋白样-4(echinoderm microtubule-associated protein-4,EML4)基因融合突变首次在NSCLC患者中被发现。随后研究证实,ALK-EML4融合突变阳性的NSCLC(ALK+NSCLC)显示出对克唑替尼治疗的敏感性。随着后续一系列靶向治疗新药的研发,将ALK+NSCLC靶向治疗推向高潮。本综述回顾ALK+NSCLC的分子生物学发病机制、流行病学特征及检测方法,汇总其抑制剂的重要临床试验结果,并解读ALK+NSCLC抑制剂耐药机制及合并脑转移的最新研究进展。

新型嘧啶类化合物的合成及抗肿瘤活性

基于已报道的ALK激酶抑制剂,对NVP-TAE684进行结构改造,将起始化合物1经过胺化引入吡嗪氮杂环(2),再脱Boc反应获得胺中间体(3),最后3与亲电试剂6通过钯催化C-N偶联反应合成了2个吡嗪氮杂环修饰的嘧啶衍生物(7a,7b)。中间体2,3和目标化合物7未见文献报导,6个新化合物结构均经1H NMR、13C NMR和HRMS-ESI确定。采用MTT法考察了目标化合物对肿瘤细胞NCI-H460和NCI-H520的体外抑制活性。结果表明,化合物7a和7b对肿瘤细胞均具有明显的抑制活性,其中7a的抑制活性IC50=52. 10(±0. 10) nM。