基于FAERS数据库的5种ALK-TKIs不良事件信号挖掘

目的基于美国食品药品监督管理局不良事件报告系统(FAERS)数据库,对间变性淋巴瘤激酶-酪氨酸激酶抑制剂(ALK-TKI)的不良事件(ADE)进行数据挖掘,为临床安全用药提供依据。方法提取FAERS数据库中2019年第一季度至2022年第二季度共14个季度5种ALK-TKIs(第一代的克唑替尼,第二代的色瑞替尼、布加替尼、阿来替尼和第三代的劳拉替尼)的ADE数据,经过去重、数据清洗,采用报告比值比法(ROR)、比例报告比值比法(PRR)进行信号挖掘。结果筛选出5种ALK-TKIs为首要怀疑药物的ADE报告共8444份,进行分析处理后,共计得到563个ADE信号,去除产品问题、社会环境、各类损伤、中毒、及操作并发症和各种手术及医疗操作等无关信号后,共累及20个系统/器官分类(SOC)。结论5种ALK-TKIs累及的SOC差异较大,临床应用该药物时应特别注意对全身性疾病的监测。本研究获得的常见ADE信号与说明书具有一定的一致性,证明了研究方法的可靠性。临床使用这5种ALK-TKIs时应考虑不同药物的特点,进行个体化给药。

ALK-TKIs耐药的研究进展

间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂(anaplastic lymphoma tyrosine kinase inhibitors,ALK-TKIs)的问世改变了棘皮动物微管相关蛋白4-间变性淋巴瘤激酶(echinoderm microtubuleassociated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase,EML4-ALK)融合基因突变的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的治疗策略,使此类患者得到了明显的生存获益。然而,几乎所有酪氨酸激酶抑制剂治疗后一年内不可避免地出现耐药,制约临床效益发挥,本文就ALK-TKIs的常见耐药机制及耐药后的应对策略作一综述。

ALK-TKIs治疗非小细胞肺癌的研究进展

棘皮动物微管蛋白4-间变淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合基因是肺癌驱动基因的一种,可见于3%~5%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中。克唑替尼是第一个被批准用于晚期ALK阳性NSCLC患者的间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂(ALK-TKIs),大部分患者接受治疗约11个月后就会发生耐药。近年来,多种二、三代ALK-TKIs陆续被批准上市,其能克服克唑替尼耐药,改善晚期ALK阳性NSCLC患者的临床效果。然而,在接受ALK-TKIs治疗的一定时间内也会不可避免地发生耐药。另外,还有多种ALK-TKIs虽然目前正处于临床试验阶段,但仍表现出了良好的抗肿瘤活性,可能成为临床ALK阳性NSCLC的有效治疗策略。本文对ALK-TKIs的临床应用及常见耐药机制等方面的研究进展作一综述。

不同二代ALK-TKIs二线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌的耐药基因变异分子图谱差异

目的 比较和探索不同二代间变性淋巴瘤激酶-酪氨酸激酶抑制剂(anaplastic lymphoma kinase-tyrosine kinase inhibitors,ALK-TKIs)获得性耐药基因变异图谱差异,为ALK阳性晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)的全程管理提供依据。方法 本研究为观察性研究,纳入2014年至2020年共计103例ALK阳性晚期NSCLC患者,在一线克唑替尼治疗和二线二代ALK-TKIs治疗发生耐药后,通过组织样本或液体样本行下一代测序(next generation sequencing, NGS)检测,分析不同的二代靶向药物发生获得性耐药的基因变异分子图谱的异同。结果 二代TKIs获得性耐药以ALK激酶结构域突变为主(66.7%),发生率V3型显著高于V1型(85.7%vs. 55.6%,P=0.003 9);最常见G1202R/K和L1196M,前者多见于V3型(57.1%vs.4.4%,P<0.000 1),后者在V1型相对多见(31.1%vs. 14.3%,P=0.079 4)。阿来替尼耐药以ALK继发突变发生率最高,常见G1202R(31.6%)和G1269A(12.3%);色瑞替尼G1202R、L1196M、F1174X和C1156Y发生率较高;而布加替尼F1174X、D1203N、E1210K发生率较高。D1203N(0 vs. 6.7%vs. 20%,P=0.000 2)和E1210K(1.8%vs. 0 vs.15%,P=0.003 5)主要发生在布加替尼耐药后。ALK-TKIs的序贯应用可引起ALK基因的复合突变。结论 二代ALK-TKIs二线治疗耐药后基因变异图谱复杂多样,不同药物、不同ALK变体之间差异较大,且存在复合突变,增加后线治疗难度,因此ALK阳性晚期NSCLC的临床治疗决策需充分考虑耐药分子机制后进行全局化管理。

ALK融合肺腺癌小细胞转化1例并文献复习

间变淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)融合的肺腺癌患者经ALK-酪氨酸激酶抑制剂(ALK-tyrosine kinase inhibitor,ALK-TKI)治疗后可能会产生耐药,其耐药机制尚未完全明确。遵义医科大学附属医院2021年9月收治1例ALK融合的肺腺癌患者,经ALK-TKI治疗后出现耐药,疾病进展后再次活体组织检查(以下简称“活检”),病理类型转化为小细胞肺癌。该患者为54岁女性,首诊主要症状为咳嗽、咳痰、胸痛4个月。胸部CT检查见右上叶后段-右下叶肿瘤性病变并阻塞性肺炎,右肺下叶转移瘤,纵隔、右肺门淋巴结增多、增大,右肺门软组织增厚;支气管镜检查病理活检明确诊断肺腺癌;二代测序基因检测结果提示棘皮动物微管样蛋白4-间变淋巴瘤激酶(echinoderm microtubule associated protein like 4-anaplastic lymphoma kinase,EML4-ALK)融合伴随肿瘤蛋白53(tumor protein 53,TP53)和视网膜母细胞瘤1(retinoblastoma 1,RB1)基因突变。给予二代ALK-TKI阿来替尼靶向治疗,无进展生存期11个月。随后出现疾病进展,考虑对阿来替尼耐药,改为三代ALK-TKI洛拉替尼靶向治疗1个月无效,疾病快速系统性进展,神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase,NSE)明显升高,短期内新发胸膜、心包、颅内、肝脏、骨转移。二次活检的结果提示为小细胞肺癌,更改治疗方案为化学治疗联合免疫治疗,症状缓解。ALK-TKI治疗ALK融合的晚期非小细胞肺癌耐药机制复杂,病理类型小细胞转化也是耐药机制之一,发生率极低,伴随TP53和RB1基因突变可能是其向小细胞转化的特征,NSE异常升高是腺癌向小细胞转化有预测作用的血清标志物,耐药后及时进行二次活检,根据不同耐药机制选择后续治疗对疾病全程管理非常重要。

阿来替尼治疗罕见EML4-ALK融合肺上皮样炎性肌纤维母细胞肉瘤1例

患者男性,31岁。因咳嗽、胸闷、胸痛10余天,2020年12月就诊于南方医科大学附属广东省人民医院。既往患者吸烟史15年,10支/天。PET-CT示:右肺下叶肿块灶,区域多组淋巴结增大,肝内多个结节,左侧肾上腺肿物,胃小弯淋巴结肿大,全身多发骨质破坏,糖代谢增高,考虑右肺下叶来源恶性肿瘤并全身多发转移(图1)。神经元特异性烯醇化酶(neuron-spe-cific enolase,NSE)124.30 ng/mL。肺穿刺活检镜下可见:肿瘤浸润,瘤细胞胞质丰富、嗜碱性、核分裂易见,排列成片巢状,部分区域可见血窦样血管,伴大片坏死(图2A)。

ALK-TKI耐药后获得性RET融合晚期非小细胞肺癌1例报道并文献复习

0引言间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)基因融合阳性是非小细胞肺癌(nonsmall cell lung cancer,NSCLC)中常见的驱动基因突变类型之一。ALK融合阳性NSCLC发生率较低,只见于约3%~5%的NSCLC,且患者接受ALKTKI靶向治疗预后较好,因此,ALK基因突变也被称为“钻石突变”。即便如此,携带ALK基因表达的患者仍会进展[1-2],且通常与ALK-TKI耐药相关。ALK-TKI耐药主要包括原发性耐药和获得性耐药,前者的机制目前尚不明确,初步考虑与肿瘤内在因素、患者及药物特异性因素有关。

非小细胞肺癌脑转移的治疗进展

肺癌是一种临床最常见的恶性肿瘤,极易发生脑转移。治疗方式包括手术、颅脑放疗、全身化疗、靶向治疗、免疫治疗及以上几种方式的联合。因WBRT易导致认知能力减退,SRS及3DRT逐渐成为首选。但疗效受制于病灶数目及大小,仍无法完全取代WBRT。靶向治疗愈演愈热,凭借其强大的入脑能力,使脑转移灶明显缩小降期,与颅脑放疗相结合可获更佳受益。针对PD-1及PDL-1的免疫治疗也逐渐崭露头角,在降低脑转移灶新发率及延长患者生存期等方面更具优势,虽与颅脑放疗可协同应用,但因病例数据稀少、发展期短,仍待进一步探讨。

《间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌中国专家建议(2024版)》解读

《间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌中国专家建议(2024版)》(简称专家建议)是依据近年国内外间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂(ALK-TKI)治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)获得的临床循证医学证据,由74位相关学科专家经过两轮审阅后共同推荐制定。该专家建议首次系统阐述了间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因阳性晚期NSCLC患者靶向治疗的选择,确定了新一代ALK-TKI,包括赛瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼和伊鲁阿克(按照获得国家药品监督管理局批准上市时间排序)在ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者治疗中的重要地位。同时该专家建议详细整理了ALK-TKI治疗相关不良反应的管理及患者随访的要求。对该专家建议的学习和理解有利于提高我国肿瘤科及相关诊疗学科医生对ALK融合基因阳性NSCLC的诊疗水平,本文将对该专家建议进行符合我国临床实践的解读。