Sulfonylurea类ALS/AHAS抑制剂作用方式的分子对接研究和新抑制剂的虚拟筛选

采用Dock5和Autodock3的组合,从乙酰乳酸合成酶(ALS)的晶体结构出发,对五个磺酰脲分子和三个类磺酰脲分子与ALS的相互作用方式进行了详细的分子对接研究,并结合对ALS与氯嘧磺隆(类磺酰脲)共结晶的复合物晶体结构的分析得出了一个简化的药效团模型,与前人利用其它手段得到的药效团模型一致.结合此药效团模型并根据sulfonylurea类分子与ALS的作用机理,我们对425个具有不同除草和杀虫作用的已知农药和ALS进行了分子对接研究和筛选,从中发现了一些可能对ALS有抑制作用的农药分子.此结果可以很好地解释这类农药的结构和活性的关系,对设计、开发新ALS抑制剂的先导化合物提供依据和指导.

水稻乙酰乳酸合酶Ala179Val突变赋予ALS抑制剂类除草剂广谱抗性

为了鉴定新型水稻突变体ALS179对乙酰乳酸合酶(ALS,acetolactate synthase)抑制剂类除草剂的抗性,本研究以野生型水稻华航31(HH31)、耐咪唑啉酮除草剂水稻ALS627突变体和甲基磺酸乙酯(EMS,ethyl methyl sulfone)诱变的新型水稻突变体ALS179为试验材料,通过不同浓度下的4类乙酰乳酸合酶抑制剂类除草剂包衣浸种和苗期喷施处理,进一步测定表型及相关酶活性指标来探究突变体ALS179的抗性。结果表明,经过除草剂包衣浸种以及苗期喷施处理后,突变体ALS179对苯磺隆、咪唑乙烟酸、双草醚及啶磺草胺具有不同程度的抗性,且乙酰乳酸合酶、过氧化物酶、过氧化氢酶和超氧化物歧化酶的活性随除草剂浓度的升高呈下降趋势。除了20×,30×的咪唑乙烟酸处理条件下过氧化氢酶和过氧化物酶的酶活性低于野生型HH31外,其他处理条件下ALS179的乙酰乳酸合酶、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和过氧化物酶的酶活性均高于野生型HH31。因此,本研究发现Ala179Val突变赋予了对ALS抑制剂类除草剂的广谱抗性,为后续ALS类除草剂广谱抗性水稻品系的培育提供遗传种质资源。

杂草对AHAS抑制剂的抗药性分子机理研究进展

除草剂在田间的重复及不合理使用,导致了杂草抗药性的发生和发展。其中AHAS抑制剂由于靶标单一,抗性发展十分迅速。截至2009年,已有103种杂草对AHAS抑制剂产生了抗药性,占19类化学除草剂总抗药性杂草生物型的近1/3。从AHAS基因突变位点及种类与杂草抗药性水平的关系、AHAS基因突变与AHAS酶活性的关系、AHAS基因拷贝数与杂草抗药性的关系以及AHAS酶与除草剂结合前后的三维结构等方面,综述了杂草对AHAS抑制剂产生抗药性的机理,旨在为AHAS抑制剂抗性研究提供参考。并对自然种群目标基因的等位基因检测技术(ECOTILLING)和衍生型酶切扩增多态性序列(dCAPS)两种通过检测等位基因多态性的手段快速诊断抗药性杂草的新技术进行了介绍,讨论了延缓杂草抗药性发生和发展的策略。

DISCO法构建ALS抑制剂与受体作用的药效团模型

在受体 ALS三维结构未知的情况下，利用距离比较法 (DISCO)对四个结构特征差别较大的 ALS抑制型除草剂进行了研究，构建了该类除草剂与受体作用的可能的药效团模型，为进一步设计开发新型的 ALS抑制剂及模拟靶蛋白的活性空腔提供有意义的参考 .

新型乙酰乳酸合成酶(ALS)抑制剂的研究进展

ALS抑制剂不仅具有超高除草活性 ,而且这类除草剂对人和动物十分安全 ,近年来 ,ALS抑制剂的研究一直是除草剂开发中的热点。综述了近十多年来 ALS抑制剂的研究和应用进展。

距离比较法(DISCO)构建ALS抑制剂药效团模型

在乙酰乳酸合成酶 (ALS)三维结构未知的情况下 ,利用距离比较法 (DISCO) ,将 10个结构特征具有代表性的ALS抑制剂的分子构象进行叠合 ,建立了可能的药效团模型 ,并初步验证了模型的可靠性 .

新型乙酰乳酸合成酶(ALS)抑制剂作用机理的研究进展

ALS抑制剂类除草剂具有活性高、选择性强、对哺乳动物安全等优异特点,因而倍受各国政府、工农业界、学术界以及公众的关注。本文通过对ALS抑制剂及其致毒机制的理论研究,对ALS抑制剂的作用机理做了详细的阐述,力求反映ALS抑制剂的最新研究进展和发展动态,为进一步推动ALS抑制剂的发展及ALS相关基因功能的研究提供理论支持。

基于药效团模型设计合成新型ALS抑制剂

以 ALS抑制剂药效团模型为基础建立了提问结构 ,将药效团模型中的生物结构信息输入到多种小分子三维结构数据库 ( NCI-3 D和 ACD-3 D数据库 )中 ,分别搜寻出 1 0 0多个符合特征结构信息的全新结构候选化合物 .以这些命中结构的分子特征信息为基础设计合成了一系列新型的 ALS抑制剂 ,初步生物活性测试结果表明 ,预期有生物活性的化合物显示出一定的

新的ALS抑制剂——嘧啶水杨酸类除草剂

杜邦公司创制的磺酰脲类化合物开辟了除草剂品种发展的新纪元,使以植物体内支链氨基酸生物合成中关键酸ALS(乙酰乳酸合成酶)作为靶标成为开发超高效除草剂品种最活跃的领域。到目前为止,已经证明,至少有16类以上结构不同的化合物对ALS产生抑制作用,其中嘧啶水杨酸是近年来开发成功并引人注目的一类除草剂。

ALS酶抑制剂的设计合成及生物活性研究(X)磺酰脲和三唑并嘧啶磺酰胺除草剂的定量构效关系研究(英文)

利用 Hansch方法定量地研究了 2 0种磺酰脲和 16种嘧啶磺酰胺除草剂的结构与活性间关系。结果表明这两类化合物的构效关系是一致的 ,这意味着它们能作用于靶标的同一部位。影响化合物活性的主要因素是分子的电性 ,它们与受体作用时具有一个最佳电性值 (Σσ或 p Ka)。

具有除草活性的AHAS抑制剂小分子的研究进展

乙酰羟酸合成酶(AHAS)抑制剂是上世纪80年代开发兴起的一种新型除草剂,具有广谱、高效、低毒等特点,现已被广泛应用于田间的杂草防治.近年来,基于乙酰羟酸合成酶为靶标的抑制剂被大量开发.现将从抑制剂分子结构与生物活性方面概述磺酰脲类、三唑并嘧啶类、嘧啶水杨酸类以及三唑啉酮类等AHAS抑制剂的发展过程与研究进展.

ALS以及ALS抑制剂类除草剂的研究进展

使用除草剂是根除作物田里杂草的有效方法,其中以乙酰乳酸合成酶(acetolactate synthetase, ALS)为靶标的除草剂在杂草防治方面有很好的应用价值。本文对乙酰乳酸合成酶的结构、ALS抑制剂类除草剂种类、抗除草剂植物抗性机理、抗ALS抑制剂类除草剂作物的研究进展进行了综合概括。

ALS抑制剂合理分子设计的研究进展

以乙酰乳酸合成酶为靶标合理设计开发新型超高效除草剂是当前除草剂化学研究中的重要领域.结合本课题组的研究工作,从ALS抑制剂的结构特征、分子力学与量子化学研究、定量构效关系(QSAR)与三维定量构效关系(3D-QSAR)研究、非线性QSAR研究以及新型除草剂的分子设计等几个方面对该领域的研究现状进行了总结报道,并对该领域的发展前景及存在的问题进行了展望.

杂草对ALS抑制剂的抗性及机理

当今,世界上有关杂草对除草剂抗性的文章已有280篇以上,其中有关对乙酰乳酸合成酶(即ALS)抑制剂抗性的报道亦达80篇之多,为各类除草剂之首.其已成为作物中杂草防除的一个重大问题.在日本,此问题在水稻中尤为突出,为此,必须充分了解其抗性机理,才能有效地克服和延缓抗性的发生.

新型取代苯甲酰胺类化合物的合成及对AHAS酶的抑制和除草活性

在对乙酰乳酸合成酶(AHAS)抑制剂进行生物合理设计的基础上,分别以4-氟-3硝基苯胺和2-胺基-5硝基苯腈为原料,合成了8个苯磺酰胺基苯甲酰胺类化合物和7个双苯磺酰胺基苯甲酰胺类化合物,其结构通过核磁共振谱、质谱、红外光谱及元素分析验证.初步的生物活性测定结果表明,部分化合物在体内和体外均具有一定的生物活性,其中化合物4c,4d和7c在100μg/mL浓度下对拟南芥AHAS的抑制率分别为66%,76%和68%,而化合物4a,4c,7a和7b在100μg/mL浓度下对油菜根长的抑制率分别为76%,70%,89%和82%.研究结果为进一步设计合成潜在的AHAS抑制剂提供了有益参考.

一些吲哚二酮类衍生物的合成及对AHAS的抑制活性

基于一些新结构特征的AHAS抑制剂,设计并合成了一系列吲哚二酮类化合物.初步的生物活性测试结果表明,所合成的化合物在体内和体外均具有一定的生物活性,其中,化合物13在100μg/mL浓度下对AHAS的抑制达到85%,化合物7(平皿法)在100μg/mL浓度条件下对油菜胚根生长抑制率可达84.7%,是一类未见文献报道的结构新型的AHAS抑制剂,有望为进一步设计合成更高活性的化合物提供参考.

不同药剂防除ALS抑制剂抗性稗草药效试验

为解决单季直播稻田ALS抑制剂五氟磺草胺、苄嘧磺隆的抗性稗草防治问题,引进3%氯氟吡啶酯乳油等除草剂进行试验。结果表明,在本试验条件下,施用激素类除草剂3%氯氟吡啶酯乳油900 mL/hm2、ACCase抑制剂10%噁唑酰草胺乳油1 200 mL/hm2对水稻安全,药后45 d鲜重防效分别达97.6%、96.9%,极显著优于ALS抑制剂25 g/L五氟磺草胺油悬浮剂1 200 mL/hm2处理(防效78.7%),较好地解决了抗性稗草的防治问题,可优先推广使用。同为ALS抑制剂的10%双草醚悬浮剂600 mL/hm2处理药后45 d鲜重防效虽然达到95.0%,但其株防效仅有69.7%,和五氟磺草胺处理相当,且其安全性稍差,不建议推广使用。

以ALS为靶标的新型除草剂的分子设计、合成及生物活性研究(Ⅵ)——嘧啶(硫)醚类除草剂的电子结构研究及新型除草剂的分子设计

从量子药理学的角度，对嘧啶（硫）醚类化合物的电子结构进行了量子化学研究．结果表明，在高活性分子的嘧啶环周围存在一个大的电负性区域，其除草活性与杂环部分的电荷转移能力有关．在上述结果的基础上，设计并合成了一类结构新颖的除草剂．生测结果表明，所设计的化合物具有很好的除草活性，其中化合物ｂ的ｐＩＣ５０达到７以上．

3位苯甲酰腙和亚氨基取代硫脲取代的吲哚满二酮衍生物的合成及对AHAS的抑制活性

基于前期生物设计AHAS抑制剂的研究,设计合成了15个吲哚满二酮类衍生物,其中9个为新化合物,其结构均经过1H NMR,MS和元素分析确证,并对所有化合物进行了离体和活体活性测试.实验结果表明,这类化合物在体内和体外均具有一定的生物活性,在离体活性测试中,所有化合物在100μg/mL浓度下对拟南芥AHAS均表现出明确的抑制活性,其中化合物4d,4e,5a和5f在10μg/mL浓度下仍然对AHAS表现出45%以上的抑制率,但此类化合物除草活性普遍较差.