AMPA受体拮抗剂对新生鼠缺氧缺血性脑损伤自由基的影响

目的:探讨α-氨基-3-羟基-5-甲基异恶唑-4-丙酸(alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionicacid,AMPA)受体拮抗剂GYKI-52466对缺氧缺血新生鼠脑组织自由基的影响。方法:选用7日龄Wistar大鼠30只,随机分为3组,假手术组,缺氧缺血组和治疗组。治疗组在缺氧缺血后即刻开始予GYKI-5246610mg/kg腹腔注射,每小时注射1次,共4次。缺氧缺血组予等量生理盐水腹腔注射。于处置后24h检测脑组织中超氧化物歧化酶(superoxidedismutaseSOD)、谷胱甘肽、丙二醛水平。结果:缺氧缺血组脑组织SOD,GSH水平分别为(1.47±0.15)mkat、(75.03±5.22)mg/g,明显低于假手术组(2.51±0.16)mkat、(88.66±4.50)mg/g(t=3.237～15.573,P均<0.001);MDA含量为(8.03±0.64)pmol/g,较假手术组(5.12±0.57)pmol/g显著升高(t=6.253～15.373,P<0.001)。而治疗组脑组织SOD、谷胱甘肽水平分别为(2.73±0.21)mkat、(83.47±6.38)mg/g,明显高于缺氧缺血组(P<0.001;P<0.005);丙二醛含量为(6.07±0.68)pmol/g,较缺氧缺血组显著下降(P<0.001)。结论:AMPA拮抗剂可通过拮抗氧自由基发挥对缺氧缺血性脑损伤时脑的保护作用。

AMPA受体拮抗剂NS1209的合成

以5-溴异喹啉为起始原料,经过9步反应合成了AMPA受体拮抗剂——NS1209,总产率37.3%,其结构经1H

新型AMPA受体拮抗剂对脑梗死再灌注损伤的保护作用

目的探讨新型AMPA受体拮抗剂他仑帕奈(Talampanel,TAL)对缺血性脑卒中的脑保护作用及其可能机制。方法实验大鼠分为假手术组(Sham组)、模型组(MCAO组)、TAL组,根据TAL组给药时间的不同,分TAL0 h、TAL1 h、TAL3 h、TAL5 h 4个亚组。利用线栓法建立大脑右侧中动脉脑梗死模型。Z-Longa评分; TTC染色比较各组大鼠脑梗死体积; HE染色观察海马CA_1区神经元的形态变化;免疫组织化学方法观察脑梗死周围区caspase-3的表达及梗死皮质区神经元数量。结果与MCAO组相比,TAL各组海马CA_1脑水肿和神经元病理损害程度明显减轻,神经功能损伤评分及脑梗死体积明显降低(P <0. 05),梗死周围区caspase-3阳性细胞数明显减小(P <0. 05),梗死皮质区存活神经元数量明显增加(P <0. 05),而TAL5 h组较TAL0 h、TAL1 h、TAL3 h给药组相比,脑保护作用减弱(P <0. 05)。结论他仑帕奈可通过减少缺血再灌注大鼠神经功能损伤评分,缩小脑梗死体积,减少caspase-3阳性细胞表达,对脑缺血再灌注损伤具有很好的保护作用,对脑保护作用具有一定的时间依赖性,随着时间延长,脑保护作用会减弱。

竞争性AMPA受体拮抗剂SPD 502的合成

5-溴异喹啉经硝化、甲基化和还原得到8-氨基-5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(4),再经Sandmeyer靛红合成、Suzuki偶合得关键中间体N,N-二甲基-4-(8-甲基-2,3-二氧-2,3,6,7,8,9-六氢-1H-吡咯并[3,2-h]异喹啉-5-基)苯磺酰胺(8)。最后与2-氨氧基-1,4-γ-丁内酯盐酸盐缩合并经碱性开环制得竞争性AMPA受体拮抗剂SPD 502,总收率约10%。

对香豆酸改善嗅球切除小鼠抑郁样行为及其AMPA受体机制

目的探索对香豆酸(p-coumaric acid,p-CA)对嗅球切除小鼠抑郁样行为的作用及其可能机制。方法采用嗅球摘除术建立小鼠嗅球切除(olfactory bulbectomy,OBX)模型,分别采用旷场测试观察小鼠活动度,强迫游泳测试和悬尾测试检测小鼠抑郁样行为。结果OBX小鼠强迫游泳和悬尾测试中抑郁样行为及旷场测试中激越行为显著性增加,而p-CA改善了OBX小鼠强迫游泳和悬尾测试中的抑郁样行为及旷场测试中的激越行为。此外,AMPA受体拮抗剂NBQX处理阻断了p-CA的这种改善作用,AMPA受体激动剂CX546处理增强了p-CA的这种改善作用。结论P-CA改善OBX小鼠抑郁样行为,AMPA受体可能介导了此作用。

他仑帕奈对脑缺血再灌注大鼠脑组织内Caspase-3表达及血清炎性因子的影响

目的 通过观察大鼠脑缺血再灌注损伤(CIR)后脑组织内半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)及血清肿瘤坏死因子(TNF-a)、白细胞介素-1β(IL-1β)水平,探究他仑帕奈(TAL)对脑缺血再灌注后神经损伤的保护作用。方法 将90只SD大鼠分为假手术组、模型组及TAL治疗0h、1h、3h、5h组,每组各15只。通过线栓法构建大脑中动脉闭塞模型,依次在血流复灌注后0h、1h、3h和5h经尾静脉注射TAL(12mg/kg),24h后采用Longa评分法进行神经功能损伤评分,TTC染色测量脑梗死体积,免疫组化染色检测梗死周围区Caspase-3的表达及梗死皮质区神经元的存活情况,ELASA法检测血清TNF-a、IL-1β水平,综合评价TAL的神经保护作用。结果 与模型组及假手术组相比,TAL各治疗组大鼠脑梗死体积减小,神经功能损伤程度明显改善,海马CA1区神经元细胞凋亡减少,梗死周围区Caspase-3、血清TNF-α和IL-1β明显下降,且呈时间依赖性,差异均具有统计学意义(P<0.05)。结论 TAL能降低脑缺血再灌注区域Caspase-3的表达以及血清炎性因子的浓度,起到一定的神经保护作用,且早期应用效果更优,随时间延长,这种作用明显减弱。

托吡酯对帕金森病中左旋多巴诱导的运动障碍的作用

目的评估托吡酯对左旋多巴诱导的运动障碍的作用。方法纳入50例左旋多巴治疗合并运动障碍患者,随机分成对照组和托吡酯组,托吡酯组在原治疗的基础上给予托吡酯,4周内逐渐增加至100mg/d,并持续应用2周。结果治疗6周后,托吡酯组与对照组及0周相比,通过AUC测量的运动障碍加重,差异有统计学意义(P<0.05)。5例因耐受差退出研究。结论托吡酯倾向于使PD合并左旋多巴诱导的运动障碍患者运动症状恶化,且耐受性较差。

Perampanel

α-氨基羟甲基唑丙酸(AMPA)受体广泛分布于具有兴奋性的神经突触中,在中枢神经系统中起着重要作用,神经退行性障碍、行动障碍、精神疾病、疼痛等许多疾病都涉及到AMPA受体。日本Eisai公司的在研新药Perampanel(E2007)作为首个具有高度选择性和非竞争性的AMPA型谷氨酸盐受体拮抗剂,用于治疗难治性癫痫的部分发作。基于3个Ⅲ期临床试验具有良好结果,2011年该公司已向美国和欧洲提交了该药物的营销许可申请。