Apelin/APJ系统及其基因多态性与心脑血管疾病的相关性

Apelin作为一种脂肪因子,已被鉴定为孤儿G蛋白偶联受体APJ的内源性配体,它们共同组成了apelin/APJ系统。Apelin和APJ在多种组织,尤其是心脏和血管中表达。越来越多的证据表明,apelin/APJ系统作为心脑血管稳态的重要调节者,参与许多心脑血管疾病的病理生理过程,包括心脏病、脑血管病、高血压等疾病。靶向apelin/APJ作用轴或许可以产生对抗这些心脑血管疾病的保护作用。本文就apelin/APJ系统及其基因多态性与心脑血管疾病相关性进行综述。进一步了解apelin/APJ系统在心脑血管中的作用将有助于开发新的治疗干预措施。

Apelin/APJ系统对能量代谢及其相关疾病调控的影响

G蛋白偶联受体APJ及其内源性配体Apelin在许多外周组织和中枢神经系统中高度表达,包括骨骼肌、胰腺、脂肪组织和下丘脑。Apelin/APJ系统调控许多生理功能,如调节血管生成,液体体内平衡和能量代谢;同时还参与不同疾病的发生发展,如糖尿病及其并发症、肥胖等。越来越多的证据表明,Apelin/APJ系统能调节胰岛素敏感性,刺激葡萄糖利用缓解糖尿病的形成;Apelin/APJ系统还能缓解肥胖引起的高血压、心血管等疾病;同时Apelin/APJ系统能促进肿瘤细胞的增殖与迁移。这篇综述旨在介绍Apelin/APJ系统在人体内各组织中可能存在的能量代谢调节功能及其对相关代谢性疾病的调控,Apelin/APJ系统有望成为潜在的用于治疗代谢性疾病的分子靶标。

Apelin/APJ系统与心血管疾病的研究进展

Apelin是G蛋白偶联受体APJ的天然配体，由于APJ受体发现在先，日本学者Tatemoto等uj采取反向药理学策略，将其从牛胃分泌物中提取并纯化出来，从而构成了Apelin／APJ系统。该系统在机体各大组织及器官均有广泛表达，具有多重生物学效应，如增强心肌收缩力、降低血压、促进新生血管形成、调节机体免疫反应及垂体相关激素的释放、调控胰岛素分泌等，其中对心血管系统的保护性作用尤为突出。

Apelin/APJ系统与心血管、应激反应的研究进展

Apelin是血管紧张素Ⅱ1型受体相关蛋白APJ的内源性配体,在体内许多器官和组织中分布广泛,Apelin通过与受体APJ结合影响心血管系统、免疫系统、神经系统等多个系统的病理生理过程,还可与肾素-血管紧张素系统相互拮抗,共同参与应激反应的调节。本研究围绕Apelin/APJ系统在心血管系统中的作用及其对应激的影响进行综述,推测APJ受体激动剂或拮抗剂可作为这些疾病新的药物靶点。

利多卡因调控Apelin/APJ系统对脓毒症相关性脑病大鼠的脑保护作用

目的探究利多卡因对脓毒症相关性脑病模型大鼠的脑保护作用及机制。方法将40只大鼠按随机数字表法分为对照组、模型组、利多卡因组、利多卡因+血管紧张素受体AT1相关的受体蛋白拮抗剂Apelin13(F13A)组,每组10只。除对照组外,其余3组大鼠均构建脓毒症相关性脑病模型,利多卡因组和利多卡因+F13A组造模后即刻给予利多卡因10 mg/kg负荷剂量,随后尾iv利多卡因10 mg/kg并持续3 h,利多卡因+F13A组同时ip APJ拮抗剂F13A 100μg/kg。24 h后,Morris水迷宫实验检测各组大鼠认知功能,酶联免疫吸附(ELISA)法检测各组大鼠血清白细胞介素(IL)-6、IL-10、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平,苏木精–伊红(HE)染色观察各组大鼠脑组织病理变化,TdT介导的dUTP缺口末端标记法(TUNEL)和神经元特异核蛋白(NeuN)双免疫荧光染色检测各组大鼠脑组织皮质内神经元凋亡,免疫荧光双染法观察各组大鼠脑组织皮质内Apelin与APJ表达,实时荧光定量逆转录聚合酶链反应(RT-qRCR)检测各组大鼠脑组织Apelin和APJ的mRNA表达,蛋白质免疫印迹(Western blotting)法检测各组大鼠脑组织Apelin和APJ的蛋白表达。结果与模型组比较,利多卡因组大鼠逃避潜伏期缩短,通过目标象限次数增加(P<0.05),血清IL-6、TNF-α水平降低而IL-10水平显著升高(P<0.05),海马区神经元损伤明显减轻,形态和分布均趋于正常,脑组织皮质内凋亡神经元数目减少(P<0.05);Apelin与APJ荧光染色表达均明显增强,脑组织内Apelin、APJ的mRNA与蛋白相对表达量均显著上调(P<0.05);与利多卡因组比较,利多卡因+F13A组大鼠逃避潜伏期延长,通过目标象限次数减少(P<0.05),血清IL-6、TNF-α水平升高,血清IL-10水平显著降低(P<0.05),海马区神经元损伤加重,有大量细胞肿胀与细胞核固缩,脑组织皮质内凋亡神经元数目增加(P<0.05)。同时,Apelin与APJ荧光染色表达均明显减弱,脑组织内Apelin、APJ的mRNA与蛋白相对表达量均显著下调(P<0.05)。结论利多卡因能够改善脓毒症相关性脑病模型大鼠脑损伤,抑制炎症反应,并减少神经元凋亡,其机制可能与激活Apelin/APJ系统有关。

APJ/Apelin系统心血管保护作用的研究进展

血管紧张素1型受体相关蛋白是新近发现的一种血管内皮源性肽,Apelin是它的内源性配体。APJ/Apelin系统广泛分布于机体的心血管系统及神经内分泌等组织器官,参与高血压、冠心病、心力衰竭及心房纤颤等多种心血管疾病的病理生理过程。本文就APJ/Apelin对心血管系统做一综述。

Apelin/APJ系统与心血管疾病的研究进展

Apelin是由脂肪组织释放的具有生物活性的肽,是血管紧张素Ⅱ1型受体相关蛋白(APJ)的天然配体。Apelin/APJ系统作为调节心血管系统稳态的重要调节因子,其通过影响离子通道电流、促进血管愈合及新生血管生成、增加心肌收缩力、降低全身血管阻力,在心肌梗死、心力衰竭、心律失常和高血压等心血管疾病中发挥重要作用。

Apelin/APJ信号系统对脑缺血后血管内皮细胞修复及机制的研究

目的探讨Apelin/APJ信号系统对脑缺血损伤的血管内皮细胞的修复作用.方法采用电凝烧灼法制备局灶性大脑皮质梗死模型,通过侧脑室注射腺病毒Ad-Apelin或对照病毒Ad-RFP.实验动物随机分为4组,分别为假手术(sham)组、脑梗死组(MCAO)、Ad-Apelin+脑梗死组(Ad-Apelin)组、Ad-RFP+脑梗死组(Ad-RFP)组.使用神经功能mNSS评分、Western blot、免疫组织化学、qPCR等技术检测Apelin过表达对小鼠神经功能、血-脑脊液屏障、血管新生及血管内皮细胞Notch、VEGF、Ang-Ⅰ/Ⅱ信号通路的影响.结果与Ad-RFP组相比,Ad-Apelin组小鼠mNSS评分明显降低,脑组织含水量明显降低,脑组织伊文思兰渗出明显减少.与Ad-RFP组相比,Ad-Apelin组新生血管内皮细胞特异标志物CD105表达上调,血管内皮细胞DLL4、VEGF、VEGFRⅡ、Notch1、AngⅠ、AngⅡ蛋白表达量明显升高.结论Apelin过表达后可通过上调Notch、VEGF、Ang-Ⅰ/Ⅱ信号通路促进脑血管内皮细胞修复及血管新生.

Apelin/APJ信号系统对脑卒中后血管内皮细胞的影响

目的探讨Apelin/APJ信号系统对脑卒中后血管内皮细胞是否具有保护作用。方法采用电凝烧灼法制备局灶性大脑皮质梗死模型,通过侧脑室注射腺病毒,使小鼠脑组织稳定过表达Apelin蛋白,评估神经功能缺损、血-脑脊液屏障破坏以及脑血管内皮细胞炎症反应、氧化应激、细胞凋亡情况。结果小鼠脑梗死后脑组织Apelin表达下调,Ad-Apelin干预可使小鼠脑组织稳定过表达Apelin蛋白。小鼠脑梗死后mNSS评分升高,脑组织含水量升高,梗死区可见明显的伊文思兰溢出;脑组织occludin、ZO-1、JAM、claudin5蛋白表达降低;脑血管内皮细胞ROS、Superoxide、NF-kB(p65)表达上调(P<0.05),出现NF-kB(p65)核聚集,TRL表达无明显变化(P>0.05),细胞凋亡增加(P<0.05)。Ad-Apelin干预小鼠脑梗死后较对照组mNSS评分降低,脑组织含水量降低,梗死区伊文思兰溢出减少;脑组织occludin、ZO-1、JAM、claudin5蛋白表达上调;脑血管内皮细胞ROS、Superoxide、NF-kB(p65)表达下调(P<0.05),NF-kB(p65)核聚集减少,细胞凋亡减轻(P<0.05),TRL表达无明显变化(P>0.05)。结论Apelin参与脑梗死病理过程。Apelin干预可改善脑缺血损伤导致的神经功能缺损,减轻血-脑脊液屏障破坏,减轻血管内皮细胞氧化应激、凋亡及炎症反应,从而保护血管内皮细胞。

Apelin/APJ在小儿神经母细胞瘤中的表达及意义

目的探讨Apelin/APJ(putative receptor protein related to the angiotensin receptor AT1)系统与小儿神经母细胞瘤(neuroblastoma,NB)发生发展的关系。方法收集10例NB患儿术后肿瘤组织及对应的癌旁肾上腺组织,采用免疫组化法检测Apelin及APJ蛋白在肿瘤及癌旁组织中的表达;Real-time PCR方法和Western blotting技术检测Apelin/APJ mRNA及蛋白的表达水平,采用ELISA方法检测NB患儿及健康儿童血浆中Apelin-36的水平。结果在收集的NB病例中,免疫组化结果显示,Apelin蛋白主要定位于神经母细胞瘤的细胞浆,呈强阳性表达,而APJ蛋白则主要在肿瘤胞核内表达,呈棕黄色颗粒,表达强阳性或中等阳性,两者均在对照组癌旁肾上腺组织中表达呈阴性或者弱阳性;与瘤旁组织比较,NB组织中Apelin、APJ mRNA和Apelin及APJ蛋白的表达水平均显著升高,且差异有统计学意义(P<0.05)。NB患儿血浆Apelin-36的水平显著高于健康儿童对照组的水平(P<0.05)。结论Apelin/APJ系统在小儿神经母细胞瘤组织中高度表达,提示该系统与NB的发生发展密切相关。

Apelin-13对缺血性脑血管病保护作用的研究进展

缺血性脑血管病病死率高、致残率高,严重威胁人群健康。Apelin-13参与脑血管病发病过程,由Apelin-13及Apelin受体APJ组成的Apelin-13/APJ系统对缺血性脑血管病具有保护作用,有望为脑血管病提供潜在的治疗靶点。本文主要针对其在缺血性脑血管病中的保护作用研究进展进行综述。

右美托咪定调控Apelin/APJ信号系统减轻小鼠脑出血损伤的机制研究

目的 通过研究右美托咪定(Dex)对脑出血(ICH)小鼠脑损伤后血管紧张素受体AT1相关受体蛋白(Apelin)/孤儿G蛋白偶联受体(APJ)信号系统的影响,探究其在脑出血后减轻脑损伤的可能作用机制。方法选取健康雄性C57BL/6J小鼠120只,应用胶原酶法制作小鼠ICH模型,采用随机数字表法将小鼠分为三组:假手术组(sham组)、脑出血组(ICH组)、脑出血+右美托咪定组(ICH+Dex组),每组40只。ICH+Dex组于造模成功后,30min内通过腹腔注射右美托咪定[25μg/(kg·d)],连续给药3天,sham组和ICH组于相应时间点给予等量的生理盐水。在ICH第1、3天分别进行神经功能损伤评分(mNSS score)以评价小鼠神经功能障碍;在ICH第3天,利用干湿重法评估脑水肿程度、通过蛋白印迹分析测定脑组织紧密连接蛋白ZO-1及claudin-5的表达水平、采用ELISA法测定脑组织Apelin及APJ的表达变化、采用TUNEL法检测神经元凋亡情况。结果 与sham组比较,ICH组小鼠神经功能评分、脑组织含水量、神经元凋亡数均升高(P<0.05),而ZO-1、claudin-5及Apelin、APJ表达降低(P<0.05);与ICH组相比,ICH+Dex组小鼠神经功能评分及脑组织含水量及神经元凋亡细胞数均降低(P<0.05),而ZO-1、claudin-5及Apelin、APJ表达升高(P<0.05)。结论 右美托咪定对脑出血小鼠具有脑保护作用,该作用可能是通过调控Apelin/APJ信号系统从而保护血脑屏障完整性,减轻脑水肿、减少神经元细胞凋亡,从而改善神经功能障碍。