肺腺鳞癌转分化驱动KRAS靶向治疗耐药

KRAS^(G12C)抑制剂(Adagrasib和Sotorasib)在靶向治疗KRAS^(G12C)突变的肺癌中已显示出较好的临床效果,然而耐药现象普遍存在。因此,探究KRAS抑制剂耐药机制极为重要。丝氨酸–苏氨酸激酶11(STK11)/LKB1通常在人肺腺癌中与KRAS共突变,KRAS/LKB1突变亚群对标准治疗响应较差。该研究发现治疗前已富集鳞癌特征的KRAS^(G12C)肺腺癌患者具有较短的Adagrasib治疗持续时间,且这一相关性在STK11/LKB1共突变的亚群中尤为显著。通过建立KRAS抑制剂耐药小鼠模型和腺鳞癌转分化类器官模型,该研究证明KRAS/LKB1突变的肿瘤细胞可以通过腺鳞癌转分化驱动KRAS抑制剂耐药。机制上,Elf5-ΔNp63转录轴可以调控腺鳞癌转分化过程并影响肿瘤细胞对KRAS抑制剂的药物响应。值得注意的是,在腺鳞癌转分化过渡状态中高表达的KRT6A基因与较差的Adagrasib响应显著相关。该研究揭示了肺腺鳞癌转分化是驱动KRAS抑制剂耐药的重要机制,且KRT6A有望成为新的生物学标志物预测患者对KRAS靶向治疗用药的响应。