血管紧张素受体AT_1/AT_2均衡拮抗剂的研究现状

简述血管紧张素 受体拮抗剂的降压作用机制及 AT1 / AT2 均衡拮抗剂的作用特点 ,主要介绍了三类AT1 / AT2 均衡拮抗剂 ,并对受体结合模型和构效关系进行了探讨。

5-羟色胺_(1/2)受体拮抗剂米安色林对大鼠睡眠呼吸暂停的影响

目的中枢5-羟色胺(5-HT)及其受体在呼吸调控中发挥着重要作用。呼吸调控不稳定可以导致不规则的呼吸以及呼吸暂停的发生。本研究的目的在于探讨5-HT1/2受体在大鼠睡眠呼吸暂停中的作用。方法成年SD大鼠10只,手术埋置脑电、肌电电极和微注射套管。通过体描箱和多导生理仪,监测大鼠脑电、肌电和呼吸。通过微量泵,向第四脑室匀速泵入5-HT1/2受体的拮抗剂米安色林(mianserin)(100μmol/L)40μl,观察大鼠给药前后呼吸暂停的变化。结果大鼠呈现两种呼吸暂停的类型:自发呼吸暂停(spontaneous apnea)和叹息后呼吸暂停(post-sigh apnea)。中枢微注射5-HT1/2受体拮抗剂米安色林减小了慢速眼球运动睡眠(non-rapid eye movements,NREM)和快速眼球运动睡眠(REM)期的叹息后睡眠呼吸暂停(P<0.05),而对NREM和REM期的自发呼吸暂停无影响(P>0.05),对总睡眠呼吸暂停指数也无显著影响(P>0.05)。在睡眠结构方面,米安色林对睡眠效率及睡眠结构无显著影响(P>0.05)。结论 5-HT和5-HT1/2受体在呼吸调控网络中扮演重要角色,并与大鼠中枢型呼吸暂停的发生密切相关。5-HT1/2受体的不同亚型既有兴奋性受体,又有抑制性受体。米安色林对5-HT1/2受体的双向调节作用可能导致呼吸暂停减轻。

ER拮抗剂对Ishikawa细胞中p57^(kip2)、Cyclin D1表达及形态变化的影响研究

目的:研究雌激素受体(ER)拮抗剂对人子宫内膜样癌(EC) Ishikawa细胞(高分化)形态变化及细胞中p57^(kip2)、Cyclin D1、CDK4表达情况的影响,探讨女性激素调控、细胞周期调控和EC发生、发展的影响。方法:分别用含雌二醇(E2)、他莫昔芬(TAM)、氟维司群(Faslodex,ICI182780)、E2+TAM、E2+ICI182780的培养基培养Ishikawa细胞,用不含药物的培养基作为对照。培养24、48、72、96h后,MTT法观察细胞增殖情况,培养24、48、72h后,通过光镜和电镜观察细胞的形态变化,Western blot法检测p57^(kip2)、Cyclin D1、CDK4蛋白表达。结果:MTT结果显示,与对照组比较,E2组、ICI182780组、E2+ICI182780组Ishikawa细胞增殖活性降低,以E2+ICI182780组更甚(P<0.05);与E2组比较,E2+ICI182780组的细胞增殖活性降低(P<0.05);实验组及对照组细胞的增殖活性均随着药物作用时间延长而增强(P<0.05)。光镜下:与对照组比较,E2组、ICI182780组、E2+ICI182780组细胞密度降低,以E2+ICI182780组更甚,TAM组则稍增加;与E2组比较,E2+ICI182780组细胞密度降低,E2+TAM组则增加;各组细胞形态变化均不明显。电镜下:与对照组比较,E2组部分细胞可见内质网、线粒体明显肿胀,其余各组内质网呈不同程度肿胀,可见凋亡现象;与E2组比较,TAM组、ICI182780组内质网肿胀较轻,E2+TAM、E2+ICI182780组肿胀明显。Western blot结果示:与对照组比较,随着药物作用时间延长,p57^(kip2)蛋白在E2组、ICI182780组、E2+ICI182780组表达逐渐增加,其中E2+ICI182780组表达最高(P <0. 05); Cyclin D1、CDK4蛋白则在E2组、ICI182780组、E2+ICI182780组表达逐渐降低,其中E2+ICI182780组表达最低(P <0. 05);与E2组比较,p57^(kip2)蛋白在E2+ICI182780组表达增加,在E2+TAM组表达降低(P<0.05); Cyclin D1、CDK4蛋白在E2+ICI182780组表达降低,在E2+TAM组表达增加(P<0.05)。结论:ER拮抗剂ICI182780单独或联合使用雌激素,可能通过诱导p57^(kip2)蛋白表达,下调Cyclin D1、CDK4蛋白表达,达到阻碍细胞周期进程,抑制Ishikawa细胞增殖的作用,且对细胞损伤较重; TAM单独或联合应用雌激素,可能通过上调Cyclin D1、CDK4蛋白表达,下调p57^(kip2)蛋白表达,对Ishikawa细胞产生较弱的促增殖作用,从而发挥TAM的弱雌激素样作用。ICI182780可能比TAM更适合用于EC患者的内分泌治疗,这为EC内分泌治疗药物的选择提供了一定的实验依据。

CXCR4特异性拮抗剂SDF-1P2G54的构建及活性评价

目的对SDF-1进行遗传改造,将其第2位氨基酸由脯氨酸(P)突变为甘氨酸(G),且缺失其C-端α螺旋结构,以获得一种CXCR4特异性拮抗剂SDF-1P2G54。方法将PCR扩增的SDF-1突变体SDF-1p2g54的基因插入表达载体pET-30a(+),并转化BL21(DE3)菌株。IPTG诱导表达的重组蛋白SDF-1P2G54在变性条件下采用镍柱亲和层析纯化,并通过梯度稀释和超滤方法得以复性。利用趋化实验鉴定SDF-1P2G54对Jurkat细胞的趋化活性及对SDF-1趋化活性的抑制效应,流式细胞仪检测SDF-1P2G54诱导MOLT4细胞钙内流及细胞表面CXCR4内在化的能力。结果 SDF-1P2G54完全丧失激活CXCR4、趋化Jurkat细胞跨膜迁移和诱导MOLT4细胞钙内流的能力,却保持了与CXCR4的高亲和性,能有效抑制野生型SDF-1对Jurkat的趋化效应、诱导MOLT4细胞表面CXCR4的快速内在化。结论 SDF-1P2G54是一种新型的CXCR4特异性拮抗剂,具有开发成抑制HIV-1感染和癌细胞转移等重大疾病特效药物的潜在应用价值。

胍基取代的1,2-二苯乙烯类钙调素拮抗剂的合成

合成了三个胍基取代的１，２－二苯乙烯类钙调素拮抗剂。引入胍基可使拮抗剂活性提高，强于三氟拉嗪。

非肽类血管紧张素ⅡAT_1受体拮抗剂的定量构效关系研究

目的:寻找新型非肽类血管紧张素ⅡAT1受体拮抗剂。方法:对已上市及正处于临床研究阶段的4 2个AT1受体拮抗剂进行了结构参数和定量构效关系的研究。首先将分子的几何结构进行能量优化,获得了化合物的优势构象,在此基础上,分别应用MM2 程序和CNDO/ 2程序计算了所选化合物的分子力学结构参数和量子化学结构参数,以所得分子力学结构参数和量子化学结构参数为变量,对化合物抑制AⅡ诱导的兔胸主动脉环收缩的AT1受体拮抗活性(pA2 值)进行了回归分析。结果:获得了这些化合物分子力学结构参数与生物活性之间的QSAR方程以及量子化学结构参数与生物活性的QSAR方程。结论:通过对所得QSAR方程进行分析,为进一步设计新型非肽类血管紧张素ⅡAT1受体拮抗剂提供了参考信息。

CXCR1/CXCR2受体拮抗剂G31P对前列腺癌细胞增殖和转移的抑制作用

目的探讨CXCR1/CXCR2受体拮抗剂G31P体外对人前列腺癌PC-3细胞增殖和转移的抑制作用。方法以不同浓度的G31P作用于人前列腺癌PC-3细胞,采用CCK-8法、ECM基质粘附实验和Transwell小室侵袭实验研究G31P对PC-3细胞生长、粘附和转移的抑制作用。结果 CCK-8法检测结果显示100ng/mL G31P作用1、3、5d可抑制PC-3细胞的增殖,与对照组(0ng/mL)相比差异均具有统计学意义(P<0.01,P<0.05)。1ng/mL和100ng/mL G31P预处理1d的细胞进行ECM基质粘附实验,其细胞粘附率均明显低于0ng/mL组(均P<0.01)。Transwell小室侵袭实验结果显示,0、1和100ng/mL G31P处理组平均每个400倍视野下的穿膜细胞数分别为(35±6)、(33±4)和(25±4)个,其中100ng/mL G31P处理组明显低于同时点的0ng/mL组(P<0.05)。结论 G31P在体外实验中能抑制雄激素非依赖性前列腺癌细胞系PC-3的增殖、粘附和转移。

1-取代苯氧基-3-(4-芳基-1-哌嗪)-2-丙醇类α_1-受体拮抗剂的合成及生物活性

为寻找高选择性的α1-受体拮抗剂，该文分别以3-羟基二苯甲酮和4-甲氧基苯酚为原料，在碱性条件下与3-氯-1，2-环氧丙烷（Ⅱ）发生取代反应，得到3-取代苯氧基-1，2-环氧丙烷（Ⅲ），再经芳基哌嗪开环合成了7个3-苯甲酰基苯氧基取代和对甲氧基苯氧基取代的哌嗪-2．丙醇类化合物（Va～Vg），其结构经1HNMR、MS、IR和元素分析确证。采用大鼠离体肛尾肌张力实验对目标化合物的α1-受体拮抗活性进行TN试，结果显示，这些化合物均具有较好的α1-受体拮抗活性（pA：〉6），其中化合物（Vg）活性最强（pA2=8．13±0．25）。

白介素-1受体拮抗剂基因多态性与2型糖尿病肾病的关系

目的 探讨白介素 1受体拮抗剂 (IL Ra)基因多态性分布与 2型糖尿病肾病的相关性。 方法 应用聚合酶链反应 产物长度多态性检测 87例 2型糖尿病无肾病患者 ,78例 2型糖尿病合并肾病患者和 14 8名健康对照者的IL 1Rα第二内含子的 86个碱基 (bp)数目可变重复片段(VNTR)多态性。 结果 2型糖尿病无肾病患者等位基因A2 及含A2 基因型频率高于 2型糖尿病合并肾病患者 (P <0 .0 5 )。 结论 A2 等位基因可能是糖尿病肾病发病的遗传因素之一。

一种基于恒模1-2准则的有效盲均衡(英文)

在数字通信系统中,将坐标变换应用于恒模算法可以有效提高其均衡非恒模信号时的效果.针对典型的16-QAM非恒模信号,将坐标变换与恒模1-2准则有机融合,从而提出了一种基于恒模1-2准则的有效盲均衡.利用计算机仿真对新方法和传统的基于恒模1-2准则和恒模2-2准则的盲均衡算法进行性能比较,仿真结果表明新方法具有最低的稳态均方误差和最快的收敛速度.

多巴胺D_2受体激动剂和拮抗剂对缺血后海马CA1区神经元凋亡的影响

目的 :研究多巴胺D2 受体激动剂和拮抗剂对沙土鼠前脑缺血再灌注损伤海马CA1区神经元凋亡的影响。方法 :采用沙土鼠双侧颈总动脉阻断 5min缺血再灌注模型。 2 4只沙土鼠随机分为假手术组 (Sham )、缺血组 (I -R)、D2 受体激动剂组 (I -PER)及D2 受体拮抗剂组 (I -SPI)。于再灌注第 7d行开阔法行为学检查、组织病理学检查及TUNEL法检测海马CA1区凋亡锥体细胞数。结果 :5min前脑缺血再灌注 7d可引起沙土鼠海马CA1区约 95 %的锥体细胞凋亡。行为学结果显示I -R组鼠探索活动较Sham组明显活跃 (P <0 0 1) ) ,I -PER组鼠的探索活动较I -R组明显减弱 (P <0 0 1)。组织病理学结果显示I -PER组海马CA1区存活锥体细胞计数明显多于I -R组 (P <0 0 1)。TUNEL法检测发现 ,与Sham组相比 ,其余 3组海马CA1区凋亡细胞数均增多 (P <0 0 5 )。I -PER组海马CA1区凋亡细胞数显著低于I-R组 (P <0 0 5 )。结论 :D2 受体激动剂可显著抑制沙土鼠前脑缺血再灌注损伤海马CA1区神经元凋亡 ,提高存活细胞数 ,改善行为学障碍。

PCR方法检测人白介素-1受体拮抗剂基因内含子2多态性

白介素-1(IL-1)受体拮抗剂是一种酶链反应方法检测了130例正常人外周血IL-1受体拮抗利内含子2多态性。结果:发现了3种等位基因产物:410bp,240bp和500bp。结论:该基因区含有3个蛋白质结合点,可能与IL-1受体拮抗剂产生有关,该多态性可能与免疫介导的炎症反应有关。

吸烟影响α_1受体阻滞剂和Ca^(2+)通道拮抗剂的降压疗效

目的探讨吸烟对α_1受体阻滞剂类药物和 Ca^(2+)通道拮抗剂类药物降压疗效的影响。方法氨氯地平,特拉唑嗪单一或联合用药对入选的355例原发性高血压患者进行四周治疗,并分析吸烟史对不同降压药物降压疗效的影响。结果单用特拉唑嗪在无吸烟史的人群中有效率达到79%,而在有吸烟史的人群中只能达到40%,且不管患者在近一年内是否戒烟,有效率均是40%,远低于非抽烟人群;对于单用氨氯地平的患者,有吸烟史对氨氯地平的降压疗效也有影响的趋势,但差异无统计学意义(P>0.05)。结论吸烟会降低α_1受体阻滞剂特拉唑嗪的降压疗效,但对 Ca^(2+)通道拮抗剂氨氯地平则无影响。

孟鲁司特钠治疗汉族儿童支气管哮喘疗效与ABCC1、SLCO2B1基因单核苷酸多态性的相关性研究

目的探讨白三烯受体拮抗剂(leukotriene receptor antagonists,LTRA)与ATP结合盒亚家族C1(ATP-binding cassette sub-family C member 1,ABCC1)基因rs119774位点、溶质载体有机阴离子转运蛋白家族成员2B1(solute carrier organic anion transporter family member 2B1,SLCO2B1)基因rs12422149位点的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)治疗汉族儿童支气管哮喘疗效的相关性。方法选取2019年4月至2021年12月于福建中医药大学附属厦门市中医院就诊的4~13岁汉族支气管哮喘患儿100例为研究对象,采用一代测序法对患儿的ABCC1基因rs119774位点、SLCO2B1基因rs12422149位点进行检测,分析比较2个位点的SNP分布情况。入组患儿均应用LTRA进行治疗,分别于治疗前与治疗12周时进行肺通气功能及脉冲震荡功能检测,并评估临床症状控制水平,分析患儿疗效与SNP的相关性。统计学方法采用t检验、χ^(2)检验。结果治疗前与治疗12周后,ABCC1基因rs119774位点CC型哮喘患儿应用孟鲁司特钠第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in the first second,FEV_(1))[(87.0±16.5)与(93.2±15.1)L,t=-2.071,P=0.038]、峰值呼气流速(peak expiratory flow,PEF)[(77.1±16.9)与(86.5±16.6)L/s,t=-3.233,P=0.001]和25%肺活量的呼气流速(forced expiratory flow 25,FEF25)[(69.6±18.8)与(78.1±19.9)L/s,t=-1.985,P=0.047]均有明显提高,脉冲震荡各项指标显著改善(P<0.05)。治疗后SLCO2B1基因rs12422149位点AA型肺功能指标PEF高于治疗前[(79.0±16.0)与(93.0±9.4)L/s,t=-2.547,P=0.011],治疗后GG型肺功能各指标显著高于治疗前(P<0.05)。ABCC1治疗前后控制率[59%(59/100)与78%(78/100),78%(78/100),χ^(2)=20.964,P<0.001];治疗前后SLCO2B1基因rs119774位点AA型、AG型、GG型的控制率分别为[59%(59/100)与78%(78/100),78%(78/100),χ^(2)=20.964,P<0.001]、[53%(8/15)与80%(12/15),93%(14/15)χ^(2)=12.786,P=0.002]与[56%(23/41)与78%(32/41),78%(32/41),χ^(2)=6.583,P=0.037]与[73%(32/44)与77%(34/44),73%(32/44),χ^(2)=6.471,P=0.039],均显著改善。结论LTRA治疗汉族支气管哮喘患儿与ABCC1、SLCO2B1基因SNP的效果存在相关性。

白细胞介素-1受体拮抗剂等位基因2串联重复多态性与原发性膝骨关节炎易感性的关系

目的分析白细胞介素-1受体拮抗剂等位基因2(IL-1RN*2)串联重复多态性与原发性膝关节骨关节炎(PKOA)易感性的关系。方法PKOA患者244例(观察组),其中变异型者65例(含有IL-1RN*2型等基因)、野生型者179例(含有IL-1RN*1型等位基因),另选233例健康查体者作对照(对照组),比较IL-1RN各个基因型、等位基因的出现频率及与PKOA高发生率的相关性。结果观察组1/1基因型176例(72.1%)、1/2基因型53例(21.7%)、2/2基因型12例(4.90%)、1/4基因型3例(1.30%),对照组分别为169例(72.5%)、50例(21.5%)、10例(4.30%)、4例(1.70%),两组比较,P均>0.05。观察组1等位基因408例(83.6%)、2等位基因77例(15.8%)、4等位基因3例(0.6%),对照组分别为392例(84.1%)、70例(15.0%)、4例(0.9%),两组比较,P均>0.05。风险性非条件Logistic回归分析发现,IL-1RN基因变异型(1/2和2/2)发生PKOA的风险是非变异基因型(1/1+1/3+1/4)的1.955倍(OR=1.955,95%CI=0.635~5.437),其中携带IL-1RN*2基因位点发生PKOA的风险是IL-1RN*1基因位点的1.589倍(OR=1.589,95%CI=0.791~3.016)。结论IL-1RN*2基因串联重复多态性与胶东地区PKOA易感性无明显相关性。

斯奇康联合H_1、H_2受体拮抗剂治疗慢性荨麻疹临床疗效观察

慢性荨麻疹常反复发作。可迁延数月或更久，由于其病因复杂，临床上治疗方法多样，但难以达到根治的目的。我科对80例慢性荨麻疹患者应用斯奇康注射液联合H1、H2受体拮抗剂治疗收到显著疗效。现总结报告如下。

白三烯受体拮抗剂对支气管哮喘患者Th1/Th2平衡及肺功能的影响

目的观察白孟鲁司特钠对支气管哮喘患者Th1/Th2平衡及肺功能的影响。方法采用ELISA法分别测定50例支气管哮喘患者(哮喘组,其中30例急性发作期,20例稳定期)孟鲁司特钠片3个月治疗前后、25例正常人(对照组)的血清白细胞介素-4及γ-干扰素水平,以及使用肺功能仪测定两组哮喘患者治疗前后的FEV1%、PEF%水平。结果哮喘患者血清IL-4水平均明显高于正常对照组,哮喘急性发作期血清IL-4水平又明显高于哮喘稳定期水平(P<0.05)。哮喘患者血清γ-干扰素水平均明显低于正常对照组,哮喘急性发作期血清γ-干扰素水平又明显低于哮喘稳定期水平(P<0.05);哮喘组白三烯受体拮抗剂治疗后血清IL-4水平比治疗前显著降低(P<0.05),而血清γ-干扰素水平较治疗前明显升高,肺功能水平较治疗前有明显改善(P<0.05)。结论支气管哮喘Th1/Th2细胞因子处于失衡状态,白三烯受体拮抗剂孟鲁司特钠可明显改善支气管哮喘患者这种Th1/Th2失衡,改善支气管哮喘患者肺功能。

价非均衡化体系Li(Co_xAl_(1-x))O_2、Li(Al,Co)_xMn_(1-x)O_2的X射线表征及Al、Mn掺杂的影响

运用X射线衍射法研究价非均衡化体系Li(CoxAl1-x)O2、Li(Al,Co)xMn1-xO2的X射线表征Al、Mn掺杂的影响.并得到掺杂Mn使材料c轴变长a轴变短的结论.

白介素-13、白介素-1受体拮抗剂和环氧合酶-2在炎症性肠病患者血清中的表达及临床意义

目的探究白介素(IL)-13、白介素-1受体拮抗剂(IL-1Ra)和环氧合酶-2(COX-2)在炎症性肠病(IBD)患者血清中的表达及临床意义。方法选择2018年3月至2019年3月在深圳市宝安区中心医院治疗的124例均处于活动期的IBD患者为试验组,其中克罗恩病(CD)60例为A组和溃疡性结肠炎(UC)64例为B组,CD参照克罗恩病简化内镜(SES-CD)评分标准,将A组分别为18例轻度活动期为组A1、26例中度活动期为A2组和16例重度活动期为A3组;UC参照改良Truelove和Witts疾病严重程度评分标准,把B组分别为21例轻度活动期为组B1、25例中度活动期为B2组和18例重度活动期为B3组;同期选健康组100例为对照组;均采用酶联免疫吸附测定法(ELISA)法检测各组受检者血清IL-13、IL-1Ra和COX-2水平,分析血清IL-13、IL-1Ra和COX-2水平与疾病活动度。结果实验组的IL-13、IL-1Ra和COX-2表达显著高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);血清IL-13、IL-1Ra和COX-2联合检测对于IBD的诊断效能较单独检测高,B组的IL-13、IL-1Ra和COX-2表达跟A组比较,差异有统计学意义(P<0.05);B组中B1、B2和B3患者血清IL-13、IL-1Ra和COX-2水平比较,差异有统计学意义(P<0.05),IL-13、IL-1Ra和COX-2表达水平与UC疾病严重程度呈正相关(R^(2)分别为0.78、0.85和0.82,P<0.05);A组中A1、A2和A3患者血清IL-13、IL-1Ra和COX-2水平比较,差异有统计学意义(P<0.05),IL-13、IL-1Ra和COX-2表达水平与CD疾病严重程度呈正相关(R^(2)分别为0.76、0.84和0.81,P<0.05)。结论IBD患者血清IL-13、IL-1Ra和COX-2水平明显升高,且与UC和CD活动性有关。IL-13、IL-1Ra和COX-2的表达和UC及CD的活性密切相关,可作为判断UC及CD活性的指标。

巨噬细胞炎症蛋白⁃1ɑ拮抗剂联合硼替佐米通过抑制Erk1/2/Bax促进骨髓瘤骨病成骨的作用

目的探讨巨噬细胞炎症蛋白⁃1α(MIP⁃1α)拮抗剂联合硼替佐米通过抑制Erk1/2/Bax促进骨髓瘤骨病(myeloma bone disease,MBD)成骨作用。方法采用皮下注射骨髓瘤细胞株方法构建MBD小鼠模型,按药物给予分为对照组、硼替佐米(Bor)组、Bx471(MIP⁃1α拮抗剂)组、硼替佐米(Bor)联合Bx471(MIP⁃1α拮抗剂)组;ELISA检测MIP⁃1α、SOST、IL⁃6、BALP、RANKL、OPG水平,Western blot检测Erk、Bax、Caspase 3、Caspase 9表达水平,X线评估骨质破坏程度。结果X线显示荷瘤小鼠(对照组)出现病理性骨折,Bor组、Bx471组及Bor联合Bx471组骨质破坏程度低于对照组。对照组的MIP⁃1α、SOST、RANKL、IL⁃6水平高于Bor组及Bx471组(P<0.05),明显高于Bor联合Bx471组(P<0.001),而OPG、BALP的表达明显低于Bor联合Bx471组(P<0.001)。对照组的Erkl/2、Bax、Caspase 3、Caspase 9蛋白表达高于Bor组及Bx471组(P<0.05),且明显高于Bor联合Bx471组(P<0.001)。结论MIP⁃1ɑ拮抗剂联合硼替佐米可能抑制Erk1/2/Bax信号通路促进MBD成骨作用。