Menkes病患儿ATP7A基因突变分析

目的分析并确定2例Menkes病(MD)患儿的ATP7A基因突变及遗传特征。方法收集并分析2例Menkes病患儿的临床资料,提取其外周静脉血DNA,采用PCR法扩增ATPTA基因的23个外显子及其与内含子的连接区,并行DNA直接测序,异常者用DNA限制性内切酶酶切PCR扩增片段方法进行验证。结果发现2个半合子突变,1例在第12外显子检测到不连续的多处碱基缺失c.2589delTGAAGGA+c.2598delTT+c.2601delT+c.2603delT+c.2605delGTAGATGA(p.E864fsX883),导致移码突变。另1例在第15外显子检测到单个碱基缺失c.3045delT(p.T1016fsX1018),并发现移码突变。2例患儿的母亲均为相应突变但表型正常的携带者。结论发现2个国际上尚未见报道的新ATPTA基因突变(p.E864fsX883与p.T1016fsX1018),首次在国内明确了2例Menkes病患儿的基因诊断。

ATP7A基因内含子突变致Menkes病1家系2例报告

目的探讨Menkes病的临床和实验室特点。方法对1家系2例确诊为Menkes病患儿的临床、实验室检查、影像学资料及基因表现进行回顾性分析。结果 2例患儿均为男童,先证者生后4个月起病,肤色白、脸颊饱满、皮肤松弛、毛发细、色淡卷曲,有漏斗胸,有癫、发育迟滞。先证者哥哥自幼发育落后,康复治疗无效,1年前死亡。2例患儿血浆铜蓝蛋白分别为80 mg·L^(-1)及92.4 mg·L^(-1)。患儿的头发在光镜下观察有扭曲、串珠样改变;先证者颅脑MRI髓鞘化延迟,双侧大脑、小脑萎缩样改变,脑表面血管迂曲增多,双侧基底节及大脑脚异常信号,颅脑MRA+MRV示:大动脉走行迂曲,动脉分支及表浅静脉扭曲成团。先证者基因学检查未发现ATP7A基因存在大片段变异,但ATP7A基因c.2172+5_2172TGAAT(编码区第2172号核苷酸后内含子中第5与第6位核苷酸间插入TGAAT)的微小剪切变异,先证者哥哥与其变异位点相同,母亲为表型正常的携带者。结论 Menkes病为遗传性的铜代谢障碍性疾病,以进行性加重的神经损害为主要表现,有特殊面容和毛发改变,脑萎缩和脑血管的形态改变,结合实验室检查、颅脑影像及基因检测可确诊。

ATP7A基因新变异致新生儿Menkes病1例

Menkes病(Menkes disease,MD)是由ATP7A基因变异引起的罕见的铜代谢疾病,以进行性的神经系统退行性病变、结缔组织异常以及毛发卷曲为主要特征。本文报道1例以结缔组织改变及颅骨“软柿化”为主要特点的MD新生儿,对MD的发病、遗传特点和临床特点进行讨论,以加深临床医生对此病的认识。

ATP7A基因变异所致Menkes病患儿3例的临床及遗传学分析

目的探讨3例ATP7A基因变异所致Menkes病患儿的临床特征与遗传学病因。方法选取2020年1月至2022年7月于广东医科大学附属医院儿童医学中心就诊的3例Menkes病患儿作为研究对象。收集3例患儿的临床资料,采集3例患儿及其父母和患儿1姐姐的外周血样,对患儿进行全外显子组测序(WES),用Sanger测序与拷贝数变异测序(CNV-seq)对候选变异进行家系验证,并对其进行生物信息学分析。结果患儿1为1岁4月龄的男性,患儿2和3为1岁10月龄的同卵男性双胎。3例患儿均表现为发育落后及癫痫发作。WES检测提示患儿1携带ATP7A基因c.3294+1G>A杂合变异,经Sanger测序验证其父母与姐姐均未携带该变异,提示为新发变异;患儿2和3携带c.77266650_77267178del拷贝数缺失变异,经CNV-seq验证,其母亲携带相同变异,父亲未见该变异。经检索HGMD、OMIM及ClinVar等数据库,ATP7A基因c.3294+1G>A变异为已知致病变异;在1000 Genomes、ESP、ExAC及gnomAD等数据库中未见正常人群的携带频率;根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南评级为致病性。c.77266650_77267178del拷贝数缺失变异涉及ATP7A基因的第8~9外显子,ClinGen在线系统对该变异的评分为1.8分,考虑为致病性。结论ATP7A基因c.3294+1G>A变异以及c.77266650_77267178del拷贝数缺失变异分别为患儿1、患儿2和3的遗传学病因。上述发现进一步丰富了Menkes病的变异谱,为患儿的临床诊断和遗传咨询提供了依据。

Menkes病一个家系的临床特征及ATP7A基因变异分析

目的对1例Menkes患儿及其家系的临床特征及ATP7A基因变异进行分析,明确其致病原因,为临床诊断提供依据。方法选择2022年3月在四川大学华西第二医院确诊的1例Menkes患儿及其家系作为研究对象,分析其临床表现、实验室检查及ATP7A基因变异检测的结果。结果患儿主要表现为癫痫发作、全面发育落后,特殊面容、毛发稀疏、卷曲、乳酸、丙酮酸增高,铜兰蛋白明显降低;脑电图示多灶性尖、棘、多棘(慢)、多形性慢波频繁发放;头颅磁共振成像可见多发迂曲走行的血管影。全外显子组测序显示其ATP7A基因存在c.3076delA(p.Ile1026*)半合子变异,该变异遗传自母亲,可导致蛋白质翻译提前终止。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南判定为致病变异(PVS1+PM2+PP4)。结论ATP7A基因c.3076del系新发变异,可能是本研究患儿的致病原因。基因检测为患儿的临床诊断提供了依据,并进一步丰富了ATP7A基因的变异谱。Menkes病患者的乳酸及丙酮酸水平显著升高,可用于指导诊断和管理。携带者的头发在显微镜下与患者相似,可能有助于诊断。

3例Menkes病患儿的临床与ATP7A基因分析及1例产前诊断研究

Menkes病是一种罕见的X连锁隐性遗传病,由于ATP7A基因突变导致铜吸收障碍,铜相关酶功能缺陷,引起多系统功能障碍。该文拟通过对3例Menkes病患儿的临床经过和ATP7A基因突变分析对该症进行研究,并对1例再孕母亲进行产前诊断研究。3例男婴于8~9个月时来院就诊,均为婴儿期起病,主要表现为抽搐和智力运动落后,抗癫癎治疗无效,面色苍白,毛发稀疏、卷曲,小头,MRI扫描显示脑萎缩、白质异常、基底节损害和脑血管形态改变,血浆铜蓝蛋白均显著降低,分别为70.2、73.5、81.0 mg/L（参考值210~530 mg/L）,符合经典型Menkes病临床表型。例1和2的ATP7A基因存在c.3914A〉G（p.D1305G）突变,例3为c.3265G〉T（p.G1089X）突变,均为新生突变。c.3914A〉G（p.D1305G）为已知突变,c.3265G〉T（p.G1089X）为新突变,均为我国首次报道。例1患儿的母亲再孕,于妊娠20周时抽取羊水细胞,通过胎儿ATP7A基因突变分析,进行产前诊断。羊水细胞ATP7A基因未见c.3914A〉G,提示胎儿未患与先证者相同的疾病。胎儿出生后发育正常。

Menkes病临床及ATP7A基因突变和拷贝数改变分析

目的通过ATP7A基因突变及拷贝数改变(CNV)分析,了解13例临床诊断为经典型Menkes病患儿的临床表型以及ATP7A基因型特征,探讨其基因型、表型的相关性。方法收集并分析13例Menkes病患者的临床资料,采用DNA直接测序进行ATP7A基因突变检测,发现突变后用DNA限制性内切酶酶切进行验证;应用多重连接依赖的探针扩增技术(MLPA)对未发现突变的患儿行CNV分析,阳性患者用长片段PCR进行验证,并进行基因型、表型相关性分析。结果临床特点:(1)13例均为男性,有典型的毛发改变、癫发作、肌张力减低、智力运动发育迟缓和结缔组织异常,3例有阳性家族史;(2)起病年龄早,均在出生7个月内(3 d～7个月),除1例患儿以智力运动发育落后起病外均以癫起病,伴严重发育停滞和倒退;(3)均呈进行性加重,随访5例患儿,均于14个月内死亡;(4)12/12例患儿(100%)铜蓝蛋白降低;6/8例患儿(75%)血清铜降低;4/4例患儿(100%)脑血管成像见血管走行紊乱,呈"螺丝锥样"改变,1例为47XXY/46XY嵌合体。基因突变确诊9例:(1)DNA直接测序检测到6种突变,包括2种缺失突变,2种错义突变及2种剪切位点突变,其中3种为国际上未报道过的新突变,均位于高度保守区,100例健康男性对照中相应位点均未发现上述突变;(2)MLPA检测发现1例患儿为第10外显子缺失突变,长片段PCR验证其断点为c.2173-346_2407-346del,共1 783 bp,导致p.F725_K802del,其母亲为表型正常的携带者。基因型-表型关系:同为c.2179G>A(p.G727R)突变患儿,47XXY/46XY嵌合体起病年龄早于核型正常者,且临床症状较重。结论 Menkes病ATP7A基因大片段缺失或重复突变检测中ML-PA方便、快捷,Menkes病的致病机制可能与ATP7A基因剂量关系密切。

一家系二例Menkes病患儿ATP7A基因研究

目的 分析一家系中2例Menkes病（MD）患儿及家系成员的ATP7A基因突变情况及遗传特征. 方法 采集2例MD患儿及家系成员、正常对照儿童的外周静脉血,提取基因组DNA,PCR法扩增ATP7A基因的23个外显子及其与内含子的连接区,纯化后测序,检测基因突变情况,异常者采用荧光定量PCR进行验证. 结果 2例患儿ATP7A基因存在第2～12外显子大片段缺失,患儿外祖母、母亲、姨母的第2～12外显子缺失,为表型正常的携带者. 结论 患者如出现ATP7A基因第2～12外显子大片段缺失则可以明确诊断为Menkes病.

ATP7A基因新生变异致Menkes病一例

目的:探讨ATP7A基因新生变异导致的Menkes病的临床特点、分类、治疗及预后。方法:分析1例ATP7A基因新生变异致Menkes病患儿的临床资料并进行文献回顾。结果:患儿皮肤白,头发稀疏、灰黄、卷曲,有神经系统症状,患儿头发显微镜下观察发现发色浅、毛糙、呈串珠样改变,血铜蓝蛋白<20 mg·L^-1,捕获测序拷贝数变异发现ATP7A2-14号外显子缺失,诊断Menkes病。结论:Menkes病是由铜代谢缺陷引起的致死性神经退行性疾病,目前Menkes病缺乏有效治疗方法,多采用皮下注射组胺铜,对于年龄超过2个月的患儿症状改善不明显,但早期明确诊断有利于遗传咨询。

Menkes病的临床特点(附1例报告)

目的 探讨ATP7A基因变异引起的Menkes病(MD)的临床特点。方法 回顾性分析1例MD患儿的临床资料,并进行文献复习。结果 本例患儿为7月龄男婴,首发症状为癫痫、喂养困难和精神运动发育迟滞,体征有特殊面容、头发异常、漏斗胸及低张力。生化检查发现血清铜蓝蛋白、血清铜减低。头颅MRI呈弥漫性脑萎缩、脑发育不良、硬膜下积液。基因检测显示X染色体上ATP7A基因剪接位点存在新发半合子变异c.2916+2(IVS14)T>C,验证其母为表型正常的杂合携带者。结论 MD多于婴幼儿时期起病,可导致神经系统、结缔组织等多系统受累,需结合基因检测进行诊断。

一个Menkes病家系的临床特征及基因变异分析

目的探讨一个Menkes病(MD)家系的临床及致病基因变异特点。方法收集1例诊断为MD的患儿及其家系成员的临床及实验室检查资料,用全外显子测序技术检测患儿ATP7A基因变异,并对患儿及其父母进行一代测序验证变异位点。结果患病男婴于3个月时就诊,主要表现为头发发黄、卷曲,皮肤发白,肌张力低下,抽搐发作、神经系统发育落后,铜、铜蓝蛋白均降低。头颅MRI平扫提示额颞部硬膜下积液。全外显子测序发现患儿X染色体ATP7A基因(NM_000052)第10外显子存在半合子变异,为c.2284_2285dupTT(p.Leu762Phefs*2),属于致病变异,且国内外尚未见报道。结论讨论了1例MD患者的临床特点,丰富了ATP7A基因变异谱。

Menkes病的临床、生化、影像及基因特点

目的:探讨Menkes病的临床特征、影像学表现及基因突变特点。方法:分析7例2016年至2021年因“发育落后、癫痫发作”就诊于郑州大学附属儿童医院,经血清铜蓝蛋白测定、头颅磁共振成像、基因检测确诊为Menkes病的男童。结果:7例患儿于2~6月龄起病,智力运动落后,头发稀疏卷曲,皮肤白,肌张力低下,面容异常,5例伴有抽搐。2例患儿喂养困难,瘫软无力,合并骨折及佝偻病改变。7例患儿血清铜蓝蛋白明显降低,红细胞及血红蛋白降低,血乳酸升高。头颅MRA可见特异性的血管走形迂曲,并存在分支稀疏,头颅MRI示硬膜下积液、脑白质髓鞘发育落后、颅内出血、基底节区及胼胝体异常信号、脑萎缩外,尚有皮层软化坏死、含铁血黄素沉积等。2例患儿自发骨折,1例患儿有明显的佝偻病样骨病。7例患儿均检出ATP7A基因突变,其中5个为未报道的新突变。结论:本研究7例患儿经临床、生化、影像及基因检查确诊为Menkes病,发现ATP7A基因5个新的突变,指导患者家族的遗传咨询和产前诊断,丰富了Menkes病致病基因突变谱。在国内首次报道了Menkes合并骨折的病例。

Menkes病颅内MRI表现及基因变异类型对照分析

目的:结合其基因变异类型,探讨Menkes病的颅内MRI表现。方法:回顾性分析经基因检测明确变异类型的6例Menkes病患儿的MRI资料。所有患儿行常规MRI(T1WI、T2WI、T2-FLAIR及DWI)检查,2例行MRA检查。结果:6例患儿的ATP7A基因变异类型包括错义变异3例、移码变异2例,剪切变异1例。颅内MRI影像表现多样,6例患儿均表现为不同程度脑萎缩及基底节区非对称性长T2信号,其中3例DWI上可见基底节区扩散受限信号;4例患儿颅内主干血管及分支呈卷发样迂曲改变,3例患儿早期伴颞枕部脑叶肿胀。在3种ATP7A基因变异类型中以非错义变异组患儿的颅内MRI改变更显著。结论:Menkes病的颅内MRI表现有一定特征性,不同ATP7A基因变异类型的颅内MRI表现有一定差异。

Menkes病研究进展

Menkes病是一种罕见的X连锁隐性遗传病，其临床特征包括卷发、特殊面容、精神/生长发育迟缓以及代谢异常。致病基因ATP7A定位于X染色体，该基因的突变导致一种与铜转运相关的细胞内蛋白缺乏。铜是几种不同的酶的关键辅助因子，它的缺乏导致这些酶的活性下降。组氨酸铜在某些早期治疗的病例可能有效。

Menkes病1例并文献复习

Menkes病是由于ATP7A基因突变导致体内铜代谢障碍而引起的多系统受累的先天性疾病（欧洲发病率约为1∶300 000）。Menkes病通常在婴儿期发病,临床表现以进行性神经系统变性和结缔组织异常为特点。为加强对本病的认识,现将山西省儿童医院诊治的1例Menkes病并文献复习报告如下。

Menkes病的研究进展

Menkes病是由于ATP7A基因突变导致铜转运障碍引起的多系统受累的X-连锁隐性遗传病。从Menkes等人首次描述了该病至今,诸多学者对Menkes病进行了深入研究,使我们对Menkes病的认识不断加深。本文就Menkes病的病因学、临床特点、分子遗传学、诊断及治疗学等方面进行综述。

Menkes病二家系遗传学分析

目的分析Menkes病基因变异特征。方法回顾分析2例Menkes病患儿的临床资料以及ATP7A基因检测结果。结果例1患儿为男性,2月龄,ATP7A基因第21外显子存在c.4077 dupT的纯合变异。例2患儿为男性,4月龄,ATP7A基因第10外显子存在c.2354 delC的纯合变异,2例患儿家系验证父母均为野生型。这2种变异在HGMD数据库中均未报道,根据ACMG指南划分为致病变异。结论对2例患儿家系的遗传学分析丰富了中国人ATP7A基因的变异谱,也为临床医师早期诊断和遗传咨询提供帮助。

一例Menkes病患儿的基因变异分析

目的对一例疑诊Menkes病患儿进行临床和遗传学分析。方法提取患儿及其父母基因组DNA,行家系全外显子测序及多重连接探针扩增技术检测ATP7A基因微重复、缺失,对疑似致病变异行生物信息学分析,并对患儿及其父母行一代测序验证变异位点。结果在受检者ATP7A基因发现c.1870-13T>G的核苷酸变异,为新发剪切变异。结论该患儿为ATP7A基因c.1870-13T>G变异而导致Menkes病,家系全外显子测序为表型异质性强的遗传性疾病提供了有力工具。

Menkes病2家系临床和基因诊断研究

目的对2个临床诊断为Menkes病的家系进行ATP7A基因突变筛查。方法采用盐析法从2个家庭6个成员的外周血中提取基因组DNA。PCR扩增先证者及其父母ATP7A基因的编码外显子及两侧的侧翼内含子,直接测序分析。同时对先证者及健康对照者头发进行光镜检查。结果PCR产物测序结果显示,1号先证者ATP7A基因的第14外显子上发现核苷酸序列第3 045位碱基T缺失(c.3 045 del T)。患儿母亲是这一缺失突变的杂合携带者,具有正常表型。2号先证者第14外显子核苷酸第2 956位碱基存在c.2 956 C>T的错义突变。先证者母亲不携带这个突变。2个先证者的父亲均具有正常基因型和表型。先证者头发光镜检查示头发较细、中空、颜色明显变浅。结论ATP7A基因上c.3 045 del T碱基缺失突变是1号先证者的致病原因,患儿母亲是杂合携带者,该患儿为家族遗传性;c.2 956 C>T错义突变是2号先证者的致病原因,患儿母亲不是该突变的携带者,说明该患儿不是家族遗传性。

三例Menkes病患儿的家系及基因变异分析

目的对3例Menkes病患儿家系的ATP7A基因进行变异分析,明确其致病原因,为临床诊断提供依据。方法应用二代测序(next-generation sequencing,NGS)对3个Menkes病家系的先证者进行Menkes病相关致病基因ATP7A基因外显子检测,发现可疑致病位点后,应用Sanger测序对家系成员和200名正常个体进行变异位点的验证分析,应用多重连接探针扩增技术(multiple ligation-dependent probe amplification,MLPA)对家系成员和20名正常个体进行基因缺失变异验证分析。结果3例Menkes病患儿家系均检出ATP7A基因变异,例1为c.1465A>T无义变异半合子,例2为c.3039_3043del移码变异半合子,均为未报道过的新变异,例3为第3~23外显子缺失变异半合子,文献已有报道。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南,ATP7A基因c.1465A>T变异和c.3039_3043del变异均判定为可能致病性变异(PVS1+PM2)。结论ATP7A基因的变异可能为这3例患儿的致病原因,基因检测结果为临床诊断提供了依据,新变异的检出丰富了Menkes病的基因变异谱。