新型咪唑并吡啶类ATX抑制剂的设计、合成及抑酶活性评价

为发现新型Autotaxin(ATX)抑制剂,本文基于ATX抑制剂GLPG-1690的结构特征,采用药效团融合、生物电子等排等理性药物设计策略设计目标分子。经环合、Buchwald-Hartwig偶联、Curtius重排、脱Boc和亲核取代等步骤,合成了4个化合物,并通过^(1)H NMR、^(13)C NMR以及HR-MS对其进行了结构表征。在此基础上,采用Fluorescent-based ATX Activity Assay测定了目标化合物的抑酶活性。结果显示:化合物10a~10d对ATX均呈现出微摩尔水平的抑制活性,可作为先导物用于后续结构优化。

Autotaxin的结构与功能

Autotaxin(ATX)是一个分泌型糖蛋白,具有磷酸二酯酶(PDE)活性,是胞外焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)家族的一员。ATX还具有溶血磷脂酶D(lysoPLD)活性,能够以溶血磷脂酰胆碱(lysophosphatidylcholine,LPC)为底物催化生成溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid,LPA)。ATX在很多肿瘤细胞中都有高表达,在肿瘤的发生、发展过程中有着重要作用,被认为是肿瘤治疗中一个可能的靶位。此外,ATX在神经系统、免疫系统中也发挥重要作用。目前已经建立了一系列快速检测ATX活性的方法,并在此基础上研发了相关疾病的诊断技术。基于ATX的多功能性,对其表达调控机理的研究和抑制剂的开发成为当前的研究热点。

ATX抑制剂S32826对兔眼压的作用

目的：探讨自分泌运动因子抗体（ATX）抑制剂S32826对兔眼压的作用.方法：6只健康成年新西兰雄兔,左眼局部点用5mMS32826,右眼局部点用等量平衡盐溶液,治疗前后分别于每天10am、11am、12am、4pm测量兔眼基线眼压,比较双眼.眼压的变化情况.结果：治疗后左眼眼压均较治疗前同一时间点的基线眼压明显较降低（P.＜0.05）,右眼眼压治疗前后比较无显著性差异（P＞0.05）,治疗后同一时间点左眼眼压均较右眼显著降低（P＜0.05）.结论：S32826能有效降低兔眼压,降眼压作用可至少持续24h.