The Role for AVE0991 (MAS-Receptor Angiotensin II (1-7) Agonist) in Reducing Cisplatin-Induced Acute Kidney Injury on C57BL/6 Mice

Acute Kidney Injury (AKI) is a condition that causes nephrotoxicity in kidney tissues due to cisplatin-induced cancer treatments. Hence, it is proposed in this review that AVE0991 (a MAS-receptor Angiotensin II (1-7) agonist) may reduce cisplatin-induced acute kidney injury by promoting nitric oxide production.

AVE0991改善大鼠心肌梗死后心室重塑和心功能

目的观察血管紧张素(1-7)[angiotensin-(1-7),Ang-(1-7)]的非肽类似物AVE0991对大鼠心肌梗死后心室重塑和心功能的影响。方法 40只雄性Sprague-Dawley大鼠随机分成假手术组、模型组、AVE0991组和AVE0991+A-779组,分别施予假手术或冠状动脉左前降支结扎术,术后4周在超声下检测左心室短轴缩短率(LVFS)、射血分数(LVEF)等心功能指标以及心脏结构指标,并取心脏分别行Masson和HE染色,测量心脏梗死面积及心肌细胞直径。结果术后4周,心脏超声提示心肌梗死大鼠的收缩期和舒张期左心室内径(LVDs和LVDd)较假手术组明显增大,室间隔明显变薄,AVE0991可在一定程度上减轻室间隔的变薄,而LVDs和LVDd在模型组、AVE0991组和AVE0991+A-779组之间差异无显著性。心肌梗死大鼠LVFS及LVEF较假手术组均明显下降,而AVE099与模型组比较,LVFS(P<0.05)及LVEF(P<0.05)均有明显改善。左心室质量指数(LVMI)在模型组、AVE0991组和AVE0991+A-779组中明显增加,较假手术组差异有显著性,经AVE0991治疗后,LVMI较模型组有减轻(P<0.01)。HE染色显示,AVE0991组较模型组能明显减少心肌梗死后大鼠心肌细胞的直径(P<0.05)。Masson染色显示,AVE0991组大鼠心肌梗死面积较模型组略有下降(P<0.01)。而AVE0991以上的保护作用均可被Ang-(1-7)特异性受体抑制剂A-779抵消。结论 AVE0991能减轻大鼠急性心肌梗死后诱导的心室重塑,改善心功能,其作用可能通过Ang-(1-7)的Mas受体起作用。

非肽类Ang(1-7)受体激动剂AVE0991对大鼠糖尿病肾病的保护作用

目的探究非肽类Ang(1-7)受体激动剂AVE0991对链脲佐菌素(STZ)诱导的大鼠糖尿病肾病(DN)的保护作用。方法 30只Wistar大鼠随机分为3组:正常对照组(NC组)、糖尿病肾病组(DN组)、AVE0991处理组(AVE组),每组10只。DN组与AVE组腹腔注射STZ(65 mg/kg),STZ注射8周后,给予AVE组AVE0991灌胃处理,NC组及DN组取等量生理盐水灌胃,连续灌胃4周。12周末收集标本,检测各项生理生化指标;高碘酸-希夫(PAS)及免疫组化观察各组肾脏病理变化;实时荧光定量PCR及酶联免疫吸附实验(ELISA)法分别检测白介素1β(IL-1β)、白介素6(IL-6)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)的mRNA及蛋白水平变化。结果与NC组相比,DN组与AVE组大鼠血肌酐、24 h尿蛋白定量、肾质量体质量比明显升高,肾小球硬化指数、胶原Ⅰ(CollagenⅠ)表达量、炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-αmRNA及蛋白水平明显上升。AVE组与DN组相比,大鼠血肌酐、24 h尿蛋白定量、肾小球硬化指数、CollagenⅠ表达量及肾组织炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-αmRNA及蛋白表达均明显降低(P<0.01)。结论 AVE0991可以降低大鼠DN的纤维化及炎症水平。

血管紧张素(1～7)类似物AVE0991抑制血管紧张素Ⅱ诱导心肌肥大

目的探讨新合成的血管紧张素(1～7)[Ang(1～7)]类似物AVE0991对血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导心肌肥大的抑制作用。方法在AngⅡ(10-6mol/L)诱导培养的SD乳鼠心肌细胞中,应用AVE0991及Ang(1～7)受体拮抗剂A-779等干预细胞,通过测定心肌细胞蛋白质合成速率,蛋白质含量和细胞表面积等指标,观察心肌细胞肥大情况;并利用RT-PCR及Western blot测定AVE0991对重要增殖信号通路转化生长因子(TGF)β1/Smad2的影响。结果AVE0991呈剂量依赖性抑制AngⅡ诱导培养的心肌细胞的蛋白质合成速率,并能减少AngⅡ诱导培养的心肌细胞的蛋白质含量和表面积;AVE0991通过明显下调AngⅡ诱导TGFβ1/Smad2信号通路的表达。但AVE0991的以上效应可被Ang(1～7)受体拮抗剂A-779完全抑制。结论非肽类化合物AVE0991能抑制AngⅡ诱导的心肌细胞肥大,这一生物学效应可能与其抑制TGFβ1/Smad2信号通路有关。

血管紧张素-(1-7)特异性受体激动剂对载脂蛋白E基因敲除小鼠动脉粥样硬化形成的影响

目的探讨AVE0991对载脂蛋白E基因敲除(ApoE^-/-)小鼠血管内皮功能及动脉粥样硬化形成的影响。方法8周龄ApoE^-/-雄性小鼠和C57BL/6J雄性小鼠数字抽签分为正常饮食组、高脂饮食组、高脂+AVE0991组各10只,分别给予普通饮食、高脂饮食、高脂饮食的基础上灌服AVE0991(0.58 μmol·kg^-1·d^-1)。饲养12周后,检测各组小鼠血清中血脂水平、血管内皮功能指标,并采用油红O染色分析主动脉根部的动脉粥样硬化斑块大小,免疫组化分析血管内膜CD31的表达。结果AVE0991对高脂饮食组小鼠血脂无影响(P>0.05)。AVE0991降低高脂饮食组小鼠血清一氧化氮的生成,(76.8±34.4)μmol/L比(116.8±33.9)μmol/L(P<0.05);对高脂饮食组小鼠血清中一氧化氮活性无影响(19.5±5.7)U/ml比(17.9±3.3)U/ml(P>0.05);降低高脂饮食组小鼠血清中诱导型一氧化氮合酶的活性(9.0±2.3)U/ml比(12.7±3.2)U/ml(P<0.05);增加高脂饮食组小鼠血管壁中磷酸化一氧化氮合成酶占诱生型一氧化氮合酶活性水平百分比(0.8±0.2)%比(0.6±0.2)%(P<0.05);降低高脂饮食小鼠的血清C反应蛋白、白细胞介素-6水平(均P<0.05);降低高脂饮食小鼠主动脉动脉粥样硬化斑块占主动脉内膜面积百分比(15.6±3.3)%比(45.4±9.8)%(P<0.05)、增加高脂饮食小鼠血管内膜CD31的相对光密度值(54.1±11.0)%比(28.7±10.6)%(P<0.05)。结论AVE0991可抑制ApoE^-/-小鼠动脉粥样硬化的发展,其机制可能与抑制炎症反应,调节一氧化氮合酶活性,保护血管内皮功能相关。