Al^(18)F标记生物分子的研究进展

在正电子发射断层扫描(PET)核素的研究中,18F核素因其出色的物理及核性质而成为生物活性分子标记的优选核素。与传统的18F核素标记方法相比,Al^(18)F复合物标记方法将18F的有利衰变特性与基于金属放射化学标记的快捷便利性和易于操作相结合,在放射性药物的临床开发及应用中展现出独特的优越性。本文回顾了Al^(18)F标记的生物活性分子的研究进展,并概述了在各类疾病领域中,Al^(18)F标记生物分子的应用现状及未来趋势。

[Al^(18)F]NOTA-GABA-KE108的制备及初步生物学评价

放射性核素标记的生长抑素类似物可与神经内分泌肿瘤(NETs)细胞表面的生长抑素受体(SSTR)特异性结合,因此可用作NETs显像或治疗的靶点。本研究通过双功能螯合剂1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(NOTA)螯合Al^(18)F复合物设计合成了一种新型靶向SSTR的放射性探针[Al^(18)F]NOTA-GABA-KE108。[Al^(18)F]NOTA-GABA-KE108的合成时间为30 min左右,标记率为60%~80%(未校正),经Sep-pak C-18 light柱纯化后,放化纯度>95%。[Al^(18)F]NOTA-GABA-KE108呈水溶性(lg P=-1.67±0.07),在生理盐水及小牛血清中孵育2 h后放化纯度>95%。在SSTR阳性AR42J和BON1肿瘤细胞中,[Al^(18)F]NOTA-GABA-KE108探针与受体结合的亲和力(K_(d))分别为(1.34±0.60)、(1.45±0.51)μmol/L,且能被特异性抑制,展现出较高的SSTR靶向能力。[Al^(18)F]NOTA-GABA-KE108在正常KM小鼠肝脏和肾脏中具有高放射性聚集,说明探针主要通过肝肾代谢,在SSTR表达较高的肾上腺和胰腺中有较高的放射性浓集,在BON1荷瘤鼠体内也具有相同的代谢途径,且在血液和肌肉中的本底低,而在肿瘤部位有较高的放射性摄取,具有高的靶与非靶比。以上结果为进一步研究Al^(18)F复合物标记的生长抑素类似物作为生长抑素受体阳性肿瘤显像剂提供了实验依据。

Gluc-Lys([Al^(18)F]NOTA)-KE108的制备及初步生物学评价

放射性核素标记的生长抑素类似物可与神经内分泌肿瘤(Neuroendocrine Tumors,NETs)细胞表面的生长抑素受体(Somatostatin Receptor,SSTR)特异性结合,对NETs进行显像或治疗。本研究设计合成了一种新型生长抑素类似物Gluc-Lys([Al^(18)F]NOTA)-KE108探针——活性分子片段KE108多肽,通过偶联双功能螯合剂(1,4,7-Triazacyclononane-1,4,7-Triacetic Acid,NOTA)螯合Al^(18)F进行放射性核素标记以靶向SSTR阳性肿瘤。经测定,总合成时间约为20 min,探针标记率为(30±5)%(n=6)(未校正),放射化产率为(20±5)%(n=6)(未校正),Sep-pak C-18 light柱纯化之后放化纯可达95%以上,比活度大于1.37 GBq∙μmol−1。Gluc-Lys([Al^(18)F]NOTA)-KE108呈水溶性(logP=−2.172±0.03(n=5)),在体外具有良好的稳定性,在生理盐水及小牛血清中2 h之内,放化纯大于95%。在细胞实验中,该探针在SSTR阳性AR42J和BON1肿瘤细胞中表现出纳摩尔级别的结合亲和力(Kd值分别为(152.3±49.1)nmol∙L^(−1)和(45.5±13.6)nmol∙L^(−1)),并且能够被特异性抑制,展现出较高的SSTR靶向能力。Gluc-Lys([Al^(18)F]NOTA)-KE108在AR42J荷瘤鼠正电子发射断层显像(Positron EmissionTomography,PET)显像中肿瘤部位具有较高的放射性摄取,具有高的肿瘤与肌肉摄取比值。研究表明,Al^(18)F标记的生长抑素类似物Gluc-Lys([Al^(18)F]NOTA)-KE108可作为SSTR阳性肿瘤的潜在显像剂。