用HPLC-荧光检测同时测定阿莫西林和克拉维酸钾浓度

１２名男性健康受试者采用随机交叉给药方法。单剂量口服试验药阿莫西林－克拉维酸钾干混悬剂（４∶１）和对照药阿莫西林－克拉维酸钾（４∶１）干混悬剂，阿莫西林５００ｍｇ，克拉维酸钾１２５ｍｇ，进行人体生物利用度和药代动力学比较。用ＨＰＬＣ荧光检测同时测定阿莫西林和克拉维酸钾血浓度。结果试验药和对照药中阿莫西林的Ｔ_（ｍａｘ） １．５８ ± ０．３６和１．５６ ± ０．３４ｈ； Ｃ１３．９４± ２２０和１３．３８±２．６７ ｍｇ·Ｌ_（－１）； Ｔ_（１／２）； １．５７ ± ０．１９和１．５３ ± ０．２３ｈ； ＡＵＣ ５２．２８ ± ８．２２和５０．２４ ±９．４４ ｍｇ·ｈ·Ｌ^（－１），相对生物利用度１０４．８９％ ± ７．７３％。克拉维酸钾的Ｔ_（ｍａｘ） ０．９６±０．３７和１０６±０．５０ｈ；Ｃ_（ｍａｘ） ２．１３±０．４４和２６９±０．９９ｍｇ· Ｌ^（－１） Ｔ_（１／２） １．２７±０．１９和 １．２８ ± ０３２ｈ； ＡＵＣ ５．３８ ± ０．８３和 ５．６６ ±１．０４ｍｇ· ｈ· Ｌ^（－１），相对生物利用度９５．９１％±１１．２１％。两种制剂的ＡＵＣ和Ｃ_（ｍａｘ）经方差分析和双单侧ｔ检验，Ｔ_（ｍａｘ）用非参数法统计。

流动注射-化学发光法测定阿莫西林

阿莫西林在硫酸溶液中的降解产物与Ce(Ⅳ)在罗丹明6G的增敏作用下可产生化学发光。据此建立了流动注射化学发光测定阿莫西林的新方法。该方法线性范围为0.01～20.0mg·L^(-1),检出限为0.008mg·L^(-1),相对标准偏差(n=11,C=1.0mg·L^(-1)为0.7％。方法用于药物中阿莫西林含量的测定,结果满意。

氨苄西林与阿莫西林对金黄色葡萄球菌及大肠杆菌的体外抗菌后效应

采用菌落计数法分别测定了氨苄西林和阿莫西林在 0 5、 1、 2、 4倍于各菌最小抑菌浓度 (MIC)时对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌标准株及其临床分离株的体外抗生素后效应 (PAE)。结果显示 ,氨苄西林和阿莫西林在 0 5、 1、 2、 4倍MIC时对金黄色葡萄球菌C2 61 1 2 及临床分离株均具有一定的PAE ,且PAE与浓度在一定范围内 (0 5～ 4倍MIC)呈剂量依赖性 ,当药物浓度达 4倍MIC时 ,PAE明显延长 (P <0 0 5 ) ;但两药对金黄色葡萄球菌C2 61 1 2 及临床分离株的PAE值仅在4倍MIC时差异显著 (P <0 0 5 )。在相同浓度下 ,两药对大肠杆菌ATCC2 5 92 2和临床分离株的PAE很小甚至没有。提示 :在临床设计给药方案时 ,对金黄色葡萄球菌敏感株引起的感染 ,除了考虑药代动力学和MIC指标外 ,还应考虑PAE因素 ,可适当延长给药间隔时间 ;而对PAE无意义的大肠杆菌敏感株引起的感染 。

阿莫西林/克拉维酸国产分散片与进口糖浆人体生物等效性研究

20名健康受试者采用随机交叉给药方案 ,分别单剂量口服国产阿莫西林 /克拉维酸 (4∶ 1)分散片和进口制剂 (含阿莫西林 5 0 0 m g,克拉维酸 12 5 mg) ,进行人体药代动力学和生物等效性研究。采用高效液相色谱法测定血清中阿莫西林及克拉维酸的浓度 ,经 3P97程序拟合 ,阿莫西林采用梯形法计算的两者 AUC0 - t均值分别为 (2 2 .94± 5 .0 4)和 (2 3.0 6± 5 .87) mg· h/L ,实测 Cmax均值分别为 (10 .71± 3.2 7)和 (9.99± 2 .96 )mg/L ,实测 Tmax均值分别为 (1.0 3± 0 .2 7)和 (0 .95± 0 .2 6 ) h。克拉维酸采用梯形法计算的两者 AUC0 - t均值分别为 (5 .2 3± 1.5 0 )和 (5 .42± 1.49) mg·h/L,实测 Cmax均值分别为 (2 .5 0± 0 .6 1)和 (2 .44± 0 .6 9) mg/L,实测Tmax均值分别为 (1.0 0± 0 .32 )和 (1.0 5± 0 .33) h。经统计学分析 ,国产制剂和进口制剂具有生物等效性。阿莫西林的相对生物利用度为 (10 1.2± 15 .8) % ,克拉维酸的相对生物利用度为 (97.3± 13.7) %。

阿莫西林/克拉维酸钾(7∶1)分散片生物等效性研究

目的 :研究阿莫西林 克拉维酸钾 (7∶1)的国产分散片与进口干混悬剂的生物等效性。方法 :2 0例健康男性志愿者采用双周期随机交叉、单剂量口服国产阿莫西林 克拉维酸钾分散片 (7∶1)和进口干混悬剂 (7∶1) 2种制剂 ,服药剂量均为阿莫西林 80 0mg和克拉维酸 114mg。用HPLC法测定血清中阿莫西林和克拉维酸的浓度 ,并用 3P97程序对试验数据进行处理。结果 :国产分散片和进口干混悬剂中阿莫西林Cmax 分别为 (12 .39± 3.2 2 )和(12 .32± 3.2 7) μg·mL- 1 ;Tmax分别为 (1.2 8± 0 .4 0 )和 (1.2 4± 0 .36 )h ;AUC0～ 6 分别为 (31.91± 7.36 )和 (30 .84±6 .6 1) μg·h·mL- 1 ;国产药与进口药比较 ,阿莫西林相对生物利用度F0～ 6 为 (10 3.5 6± 8.33) %。国产分散片和进口干混悬剂中克拉维酸Cmax分别为 (2 .5 94± 1.0 4 4 )和 (2 .5 0 5± 0 .94 9) μg·mL- 1 ;Tmax分别为 (1.0 6± 0 .4 3)和 (1.0 5±0 .5 2 )h ;AUC0～ 6 分别为 (5 .6 6± 1.74 )和 (5 .5 7± 1.73) μg·h·mL- 1 ;国产药与进口药比较 ,克拉维酸相对生物利用度F0～ 6 为 (10 2 .4 9± 13.5 5 ) %。结论 :国产阿莫西林 克拉维酸钾分散片和进口干混悬剂具有生物等效性。

灭Hp胶囊多联治疗Hp阳性消化性溃疡

目的 寻求中西医结合治疗 Ｈｐ 相关性消化性溃疡（ＰＵ） 的理想方案．方法 采用前瞻性、随机双盲、安慰剂对照研究． Ｈｐ 阳性的ＰＵ 患者９３ 例被随机分为４ 组：Ａ 组（ 新三联） ： 达克普隆３０ ｍ ｇ ，１ 次／ ｄ ＋ 阿莫西林５００ ｍ ｇ ，２ 次／ ｄ ＋ 克拉霉素２５０ ｍｇ ，２ 次／ ｄ ，连服１０ ｄ ；Ｂ 组（ 灭 Ｈｐ 胶囊四联） ：新三联１０ｄ ＋ 灭 Ｈｐ胶囊６ 粒，２ 次／ ｄ ，连服２８ ｄ ；Ｃ 组（ 灭 Ｈｐ 胶囊三联） ：达克普隆３０ ｍ ｇ ，１ 次／ ｄ ＋ 克拉霉素２５０ ｍ ｇ ，２ 次／ ｄ ，连服１０ ｄ ，＋ 灭 Ｈｐ胶囊６ 粒，２ 次／ ｄ ， 连服２８ ｄ ，Ｄ 组（ 安慰剂） ： 胃舒平３ 片，２ 次／ ｄ ，连服２８ ｄ ． 双盲双模拟用药．结果 Ｈｐ 根治率在Ｂ，Ｃ 组与Ａ 组分别为９６ ％ ，９２ ％ 和９２ ％ ；溃疡愈合率分别为１００ ％ ，９２ ％ 和８８ ％ ，三组间差异无显著性，明显高于 Ｄ 组的 Ｈｐ 根治率（０ ％ ） 和溃疡愈合率（２０ ％ ）（ 均Ｐ＜ ０－０１） ． Ｂ，Ｃ 组溃疡愈合质量明显优于Ｄ 组，也优于Ａ组． Ｂ，Ｃ 组治疗后胃粘膜磷脂（ ｍ ｇ／ ｇ ， ９３ ±２６ ，９２ ±２７） 、氨基己糖（ ｍ ｇ／ｇ ，５５ ±２０ ，５３ ±１５?

阿莫西林胶囊剂与片剂溶出度考察

采用紫外分光光度法对5个厂家生产的阿莫西林胶囊剂与片剂进行体外溶出度考虑。结果表明，国产胶囊剂YN产品怎出最快，30min时已达90．3％；HN及HB的本品在45min时分别溶出84．3％，87．2％；进口胶囊剂HG的本品溶出最慢，45min仅溶出76．1％，而国产片剂SX产品在45min时已达84％。不同厂家胶囊剂的溶出度参数（T50，Td）具有极显著差异（P＜0．01）；片剂SX与胶囊剂溶出度参数YN（T50，Td）及HB（Td）无显著差异（P＜0．05）。因此，我们认为国产阿莫西林胶囊剂质量可靠，完全可替代进口产品，国产片剂工艺较合理，对体外溶出度影响不明显。

人血浆中阿莫西林-克拉维酸浓度的测定

目的 :建立阿莫西林 -克拉维酸血药浓度的HPLC法。方法 :固定相为C18对称反相色谱柱 ;流动相为磷酸 -四丁基氢氧化铵缓冲液∶甲醇 (4 8∶5 2 ,V/V) ;流速 0 8mL·min-1;荧光检测波长 :Ex 386nm ,Em 4 6 0nm ;血浆标本以高氯酸去蛋白 ,再以苯甲醛荧光衍生后上柱分析 ,进样量 5 0 μL。 结果 :阿莫西林和克拉维酸的色谱峰分离良好 ,最低检测质量浓度分别为 0 0 0 9和 0 0 1mg·L-1;线性范围分别为 0 12 5～ 2 5和 0 0 6 2 5～ 8mg·L-1;平均日内、日间RSD均 <9% ,提取回收率近 10 0 %。结论 :本方法适用于阿莫西林

3种用药方案治疗幽门螺杆菌感染活动性慢性胃炎的临床观察

目的：观察3种用药方案治疗幽门螺杆菌（Hp）感染活动性慢性胃炎的Hp根除情况和安全性。方法：150例Hp感染活动性慢性胃炎患者随机分为A组（50例）、B组（50例）和C组（50例）。A组患者给予奥美拉唑肠溶胶囊20 mg,口服,每日2次＋阿莫西林胶囊1.0 g,口服,每日3次＋克拉霉素片0.5 g,口服,每日1次。B组患者在A组治疗的基础上给予胶体果胶铋胶囊150 mg,口服,每日3次。C组患者第1-5天给予奥美拉唑肠溶胶囊20 mg,口服,每日2次＋阿莫西林胶囊1.0 g,口服,每日3次,第6-10天给予奥美拉唑肠溶胶囊20 mg,口服,每日2次＋克拉霉素片0.5 g,口服,每日1次＋甲硝唑片0.4 g,每日2次。各组患者疗程均为10 d。观察各组患者疼痛缓解有效率、疼痛缓解时间、消化道症状缓解时间、Hp根除率、随访12个月的复发情况及不良反应发生情况。结果：疼痛缓解有效率、Hp根除率C组〉B组〉A组,疼痛缓解时间、消化道症状缓解时间、复发率C组0.05）。结论：分阶段服用奥美拉唑联合抗菌药物治疗Hp感染活动性慢性胃炎可有效缓解患者胃部疼痛,缩短病程,提高Hp根除率,降低远期复发率,且安全性较好。

阿莫西林胶囊的制备及溶出度研究

为增加阿莫西林的溶出 ,加入赋形剂羧甲纤维素钠制得阿莫西林胶囊 ,其溶出度较原药明显提高 ,两者 T80 有显著差异 (胶囊 T80 =2 4.2 7min,原药 T80 =6 2 .93min)

阿莫西林与克拉维酸按7∶1配比的药代动力学和生物等效性研究

目的了解阿莫西林和克拉维酸在中国健康人体中的药代动力学并比较两种不同产地阿莫西林/克拉维酸低配比(7∶1)制剂的生物等效性。方法20名男性健康受试者采用随机交叉给药方案,分别口服1000mg阿莫西林/克拉维酸片(内含阿莫西林875mg,克拉维酸125mg),用HPLC法分别测定血清中阿莫西林和克拉维酸的浓度,按照最佳拟合的方法求算两种药物的药代动力学参数,并计算两种制剂的相对生物利用度。结果两种制剂的血药浓度—时间曲线符合一房室模型。两种制剂—对照药和试验药的阿莫西林、克拉维酸的达峰时间Tmax分别为(1.57±0.61)、(1.31±0.31)h和(1.75±0.53)、(1.33±0.33)h,Cmax分别为(11.05±2.16)、(2.10±0.54)mg/L和(11.56±7.71)、(2.00±0.51)mg/L。t1/2分别为(1.30±0.37)、(0.98±0.20)h和(1.29±0.25)、(0.91±0.17)h,AUC0-∞分别为(34.47±4.32)、(4.95±1.03)mg·h/L和(35.90±6.25)、(5.00±1.04)mg·h/L。试验药物的阿莫西林相对生物利用度为(104.4±16.5)%,克拉维酸为(96.7±11.7)%,AUC经统计学处理证实两种制剂生物等效。

克拉维酸与阿莫西林不同配比时的抑酶率

为了降低复方制剂的生产成本，研究了克拉维酸（CA）与阿莫西林（Amox）不同配比之复方制剂的体外抑酶率。发现当CA与Amox的比率由1变化到1／10时，其抑酶率降低较少；而当该比率由1／10变化到1／50时，抑酶率则显著降低。建议开发较低CA含量的制剂。

阿莫西林胶囊的人体药代动力学及相对生物利用度研究

目的 研究阿莫西林胶囊的人体药代动力学和相对生物利用度。 方法 采用微生物法测定１０ 名健康志愿者单剂量口服２５０ ｍｇ 阿莫西林胶囊和对照品的血药浓度，计算药动学参数和相对生物利用度，并进行统计分析。结果 阿莫西林胶囊的试验品和对照品血药浓度—时间曲线符合一级吸收一房室开放模型，主要药动学参数如下： Ｔ１２ Ｋａ 分别为（１４５ ±０２８） 和（１４４ ±０４４） ｈ ， Ｔｍａｘ 分别为（０４９ ±０１９） 和（０４９ ±０２１） ｈ ， Ｃｍａｘ 分别为（３６５ ±０４１） 和（３６０±０２７） ｍｇ· Ｌ－ １ ； Ａ Ｕ Ｃ０ ～∞分别为（１０５２ ±１１５） 和（１１２４±１７８） ｍｇ·ｈ － １· Ｌ－ １ 。两种制剂的 Ｔｍａｘ 、 Ｃｍａｘ 和 Ａ Ｕ Ｃ０ ～∞经方差分析差异均无显著性（ Ｐ＞ ００５） 。试验品的相对生物利用度９４９５ ％ ±１０８４ ％ 和９３３６ ％ ±１１００ ％ 。

RP-HPLC法同时测定人血清中阿莫西林、克拉维酸钾浓度

目的 :建立RP HPLC法同时测定人血清中阿莫西林、克拉维酸钾的浓度。方法 :采用LunaC18色谱柱 (2 5 0mm× 4 .6mm ,5 μm) ,以 0 .0 5M磷酸盐缓冲液 乙腈 (90∶10 ;磷酸调pH至 2 .30 )为流动相 ,流速 1ml·min-1。检测波长为 2 2 0nm。结果 :CLV在 0 .0 6 6～ 16 .86 μg·ml-1,范围内有良好线性关系 ,r=0 .9999(n =9) ;AMO在 0 .12～ 2 9.4 5 μg·ml-1,范围内有良好线性关系r=0 .9998(n =9)。本法测定血清中CLV最低检测浓度为 0 .0 6 0 μg·ml-1,AMO为 0 .10 μg·ml-1。 (S/N≥ 3)。平均方法回收率为 97.5 %。结论 :本法简便 ,准确 ,重现性好 ,用于阿莫西林克拉维酸钾分散片人血清中血药浓度测定取得良好结果。

木糖醇注射液与临床常用五种抗菌药物的配伍稳定性考察

目的模拟临床常用静滴浓度,研究阿奇霉素、氨苄青霉素钠、羟氨苄青霉素钠、头孢曲松钠、加替沙星五种常用抗菌药物与木糖醇注射液的配伍稳定性。方法采用紫外分光光度法测定8 h内配伍液中五种药物的含量变化,同时观察室温(25℃)下的外观及pH变化。结果阿奇霉素、加替沙星、头孢曲松钠和木糖醇注射液配伍后在室温下8 h内外观、含量、pH值没有明显变化,保持稳定状态。但氨苄青霉素钠、羟氨苄青霉素钠和木糖醇注射液配伍后在室温下2 h后含量明显下降。结论在上述条件下,木糖醇注射液可与阿奇霉素、加替沙星和头孢曲松钠配伍应用。但与氨苄青霉素钠、羟氨苄青霉素钠配伍不稳定。

注射用阿莫西林钠-舒巴坦钠治疗细菌性感染的临床随机对照试验

目的 :通过以阿莫西林钠 克拉维酸钾 (安灭菌 )为对照药进行临床研究 ,评价阿莫西林钠 舒巴坦钠治疗常见致病菌引起的细菌感染性疾病的临床疗效和安全性。 方法 :采用随机对照盲法平行试验设计 ,入选病例 4 8例 ,脱落 1例 ,完成 4 7例。其中呼吸道感染 2 3例 ,泌尿系统感染 2 4例。试验组 (2 4例 )应用注射用阿莫西林钠 舒巴坦钠 1.5g/次 ,每 12h或 8h一次静滴 ;对照组 (2 3例 )应用安灭菌 1.2 g/次 ,每 12h或 8h一次静滴。疗程均为7～ 14天。 结果 :阿莫西林钠 舒巴坦钠治疗呼吸道感染、泌尿系统感染的痊愈率和有效率分别为 91.6 6 %和10 0 %、83.33%和 91.6 7% ,总痊愈率和有效率为 87.5 0 %和 95 .83% ,与安灭菌对照组比较无显著差异。阿莫西林钠 舒巴坦钠对分离细菌的清除率为 10 0 %。应用注射用阿莫西林钠 舒巴坦钠未见严重不良反应 ,仅发生皮疹 1例、恶心 3例 ,总发生率为 16 .6 7% (4 / 2 4 ) ,与安灭菌对照组比较无显著差异。 结论 :四类新药阿莫西林钠 舒巴坦钠对临床常见致病菌引起的呼吸道、泌尿系统感染 ,尤其是产酶菌引起的严重感染 ,临床疗效较好 ,使用安全 。

阿莫西林-舒巴坦匹酯片在健康人体的药代动力学和相对生物利用度

目的研究阿莫西林-舒巴坦匹酯片在中国健康志愿者体内的药代动力学及相对生物利用度。方法选择20名男性志愿者,随机交叉口服单剂量阿莫西林-舒巴坦匹酯片试验或参比制剂各2片,采用HPLC法测定血浆中阿莫西林(AMO)的浓度,用LC/MS/MS法测定舒巴坦匹酯的代谢物舒巴坦(SUL)的浓度,用3P97药动学软件计算药动学参数,利用方差分析及双单侧t检验分别对试验和参比制剂的AMO和SUL两种成分进行生物等效性评价。结果试验及参比片的AMO的Cmax分别为(9.61±2.00)、(10.40±2.87)mg.L-1;Tmax分别为(1.20±0.28)、(1.21±0.36)h;T1/2分别为(1.46±0.86)、(1.13±0.48)h;AUC0～8分别为(23.38±4.04)、(23.04±6.04)mg.h.L-1;AUC0～∞分别为(25.28±4.37)、(24.48±5.98)mg.h.L-1;试验片的相对生物利用度为(109.3±19.4)%。试验及参比片的SUL的Cmax分别为(7.72±1.43)、(7.85±1.93)mg.L-1;Tmax分别为(1.71±0.61)、(1.65±0.52)h;T1/2分别为(1.93±0.80)、(2.08±0.71)h;AUC0-8分别为(26.29±6.62)、(27.54±7.83)mg.h.L-1;AUC0-∞分别为(28.51±7.25)、(29.85±8.32)mg.h.L-1;试验片的相对生物利用度为(98.0±4.6)%。结论阿莫西林-舒巴坦匹酯片试验制剂与参比制剂具有生物等效性。

阿莫西林-克拉维酸注射剂及其在猪体内的药物动力学研究

以阿莫西林(AMO)和克拉维酸(CLA)为原料,以注射用大豆油为溶媒,成功研制出AMO-CLA注射用混悬剂。采用加温加湿试验和光加速试验对制剂进行稳定性研究,结果表明该制剂稳定性良好,AMO和CLA的相对标示量均在90%以上、样品的外观色泽、粒度、分解产物等指标均无明显变化。在药物动力学研究中,用HPLC-UV法测定在血浆中AMO和CLA的含量。血药浓度数据经3p97软件处理,静注AMO和CLA水溶液在猪体内的药物动力学过程均符合一级吸收一室模型,肌注自制AMO-CLA注射用混悬剂、辉瑞公司的AMO-CLA注射用混悬剂及单方AMO注射用混悬剂在猪体内的动力学过程均符合一级吸收二室模型,且吸收良好,半衰期长。AMO在猪体内的持效时间(C>0.3μg/mL)超过48h,缓释作用显著。自制AMO-CLA注射用混悬剂的主要动力学参数与辉瑞公司的AMO-CLA注射用混悬剂的动力学参数比较差异不显著。

阿莫西林/克拉维酸钾联合常规抗结核药治疗耐多药肺结核的疗效观察

目的:探讨阿莫西林/克拉维酸钾联合常规抗结核药治疗耐多药肺结核(multidrug resistance tuberculosis,MDR-TB)的临床疗效和不良反应。方法:将205例MDR-TB患者按随机数字表法分为观察组103例和对照组102例。对照组患者给予吡嗪酰胺、乙胺丁醇、对氨基水杨酸异烟肼、利福喷丁和左氧氟沙星,观察组患者在对照组治疗的基础上加用阿莫西林/克拉维酸钾,2组疗程均为12个月。观察患者的痰菌阴转、病灶吸收、空洞闭合和不良反应发生情况。结果:治疗3个月后,2组患者痰菌阴转率的差异无统计学意义(P>0.05);治疗6、9、12个月后,观察组患者痰菌阴转率分别为68.93%(71/103)、74.76%(77/103)和81.55%(84/103),均明显高于对照组的50.98%(52/102)、55.88%(57/102)和60.78%(62/102),差异有统计学意义(P<0.05);疗程结束时观察组与对照组患者的病灶吸收总有效率分别为88.35%(91/103)和66.67%(68/102),空洞闭合总有效率分别为84.47%(87/103)和64.71%(66/102),观察组均明显优于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论:阿莫西林/克拉维酸钾联合常规抗结核药治疗MDRTB安全、有效,但短期疗效优势不明显。

阿莫西林钠／舒巴坦钠与阿莫西林钠／克拉维酸钾治疗急性细菌性感染疗效评价

目的:以阿莫西林钠／克拉维酸钾为对照药,评价阿莫西林钠／舒巴坦钠的有效性和安全性。方法:采用随机单盲对照试验设计,完成有效病例103例,其中试验组51例,对照组52例。试验组用阿莫西林钠／舒巴坦钠0．75 g·d-1,对照组用阿莫西林钠／克拉维酸钾1．2 g·d-1,均以0．9％氯化钠溶液溶解,静滴,q8h。疗程均为7-14 d。结果:试验组和对照组治疗各种细菌感染的有效率分别为96．0％(48／50)和92．0％(45／50),痊愈率分别为84．0％(42／50)和72．0％(36／50);不同细菌清除率分别为91．8％(45／49)和84．4％(38／45),两组的不良反应发生率分别为9．80％和11．5％,组间比较无统计学差异(P>0．05)。结论:阿莫西林钠／舒巴坦钠治疗细菌性感染安全有效,尤其对产酶菌引起的严重感染。