从生长激素释放肽到阿拉莫林:癌症恶液质的治疗进展

癌症恶液质的发病率高,机制复杂,预后差,严重影响癌症患者的生活质量(QoL)和生存时间,而临床中对于癌症恶液质的治疗手段有限。积极探索适合癌症恶液质的治疗药物及治疗时间对癌症患者具有重要意义。生长激素释放肽(Ghrelin)作为一种肽类激素,能通过促进生长激素分泌起到改善患者食欲及能量代谢的效果,阿拉莫林(Anamorelin)作为一种人工合成的生长激素释放肽类似物,在国外的Ⅲ期临床试验中证明具有改善患者瘦体质量(LBM)、食欲、QoL等作用。本文就生长激素释放肽及阿拉莫林在癌症恶液质治疗中的研究进展进行综述和讨论,以提供参考。

阿拉莫林中间体的合成及表征

以3-哌啶甲酸和乙醇为原料酯化生成3-哌啶甲酸乙酯,在碱性条件下与二碳酸二叔丁酯加成,经氢氧化锂水合物水解得到1-叔丁氧羰基-3-苄基-3-甲酸哌啶,通过R-(+)-α-甲基苄胺的手性拆分得目标产物,利用核磁共振氢谱和质谱对其结构进行了表征。并对催化剂及合成工艺进行了优化,结果表明,碳酸钠催化效率最高;1-叔丁氧羰基-3-苄基-3-甲酸乙酯哌啶、氢氧化锂水合物和乙醇的投料质量比为1∶4∶4时,目标产物收率最大。该合成工艺简单、高效,适合放大生产。

盐酸阿拉莫林固有溶出度及体外溶出研究

选用盐酸阿拉莫林为模型药物,采用光纤固有溶出度实时测定系统测定了盐酸阿拉莫林在4种介质中的固有溶出度。并制备了盐酸阿拉莫林片剂,进行了4种介质中的溶出试验。结果表明,在pH1.2、pH4.5、pH6.8的介质和水中,盐酸阿拉莫林的固有溶出度分别为25.27、23.48、25.58、27.30mg/(cm^2·min),>1mg/(cm^2·min),提示溶出不会成为药物吸收的限速过程。阿拉莫林片在4种介质中均为快速溶出,溶出速度:水>pH6.8介质>pH1.2介质>pH4.5介质,与固有溶出度测定大小顺序相同。结果显示,固有溶出度能够在一定程度上预测药物从片剂中溶出的行为,为药物的剂型选择和处方设计提供参考。

生长激素促分泌素的临床研究进展

生长激素促分泌素(GHS)是一类可以促进生长激素释放的化合物的通称。生长激素促分泌素包括促生长激素分泌受体的激动剂和生长激素释放激素受体的激动剂。为了治疗或诊断由生长激素缺乏而导致的生长发育迟缓、胃肠功能障碍和身体成分指征改变,临床上已经开发了多种GHS,并进行了深入的机制和药理作用研究。本文将重点概述GHS的研究历史、药理学研究结果以及随机临床试验数据。此外,笔者将着重介绍关于GHS公开披露的全球临床试验进展。

生长激素释放肽类似物阿那莫林的研究进展

阿那莫林(Anamorelin)是一种新型口服、非甾体生长激素释放肽类似物,由日本小野制药株式会社(Ono Pharmaceutical)生产,于2021年1月22日由日本药品和医疗器械管理局(PMDA)批准上市,适用于治疗不可切除的晚期或复发性胃癌、结直肠癌、胰腺癌及非小细胞肺癌等恶性肿瘤患者的癌症恶病质。Anamorelin为全球首个被批准的用于治疗癌症恶病质的药物,可激活生长素释放肽受体(GHS-R1a),促进生长激素的分泌,改善患者食欲,增加体重。Anamorelin主要的不良反应为γ-谷氨酰转肽酶和糖化血红蛋白升高等。

阿拉莫林的合成工艺研究

目的 优化阿拉莫林的合成工艺。方法 以(R)-3-苄基-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-甲酸(2)和N,N,N′-三甲基肼为起始原料,经缩合、脱保护反应循环3次,得到目标化合物阿拉莫林。其中,偶联Boc-D-Trp-OH的缩合体系为HOOBt-EDCI-TEA,偶联Boc-Aib-OH的缩合体系为TBTU-DIEA。结果与结论目标化合物的结构经MS、1H-NMR谱确证,总收率为69%(以化合物2计),纯度为99.5%(HPLC法)。该合成路线原料易得、操作简单、产物纯度高,适合大规模工业化生产。

非小细胞肺癌EGFR-T790M突变药物的研究进展

原发性肺癌(简称肺癌)是常见的恶性肿瘤之一,发生率居恶性肿瘤首位。非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌的80%。近年来,表皮生长因子受体–酪氨酸激酶抑制(EGFR-TKI)在NSCLC治疗中起到重要作用;随着EGFR-TKI在临床上的广泛应用,耐药问题日益加剧;T790M基因突变是导致EGFR-TKI获得性耐药最主要的机制。全球新批准并上市的治疗NSCLC EGFR-T790M突变的药物有brigatinib、奥莫替尼、atezolizumab等;处于上市申请阶段的有丁磺氨酸、阿拉莫林盐酸盐、ABP-215;处于研发阶段的主要有naquotinib、TG-4010等。对近年来处于研发后期的NSCLC治疗药物进行详细介绍,同时对抗NSCLC药物的未来发展方向进行了展望,以期为抗NSCLC药物的研发提供参考。

(R)-3-苄基哌啶-3-甲酰(1,2,2-三甲基)肼盐酸盐的新合成工艺

自主设计了三甲基肼二盐酸盐(5)的合成路线。以甲基肼硫酸盐(2)为原料,经叔丁氧羰基保护得1-甲基-叔丁氧羰基肼(3),与多聚甲醛经氢化还原得1,2,2-三甲基-1-叔丁氧羰基肼(4),4脱保护得白色固体5。5再经缩合反应、脱保护得(R)-3-苄基哌啶-3-甲酰(1,2,2-三甲基)肼盐酸盐(1),总收率32%(以2计)。