绝经后妇女长期低剂量激素替代疗法的研究——II.对apoEε4基因携带者海马的保护作用

目的观察阿尔兹海默病（AD）危险因子apoEε4基因型绝经后妇女长期低剂量激素替代疗法（HRT）对血浆性激素水平、脑海马体积和认知功能的影响。方法筛选50-87岁北京协和医院女职工，分为HRT组（83例）和对照组（99例），提取样本DNA后，采用聚合酶联反应（PCR）-限制性内切酶多型性（RFLP）法测定apoE基因型；酶联免疫法测血浆雌二醇（E2）、孕激素（P）和睾酮（T）水平；磁共振成像（MRI）技术，比较两组间脑海马体积占全脑容量百分比；采用WHO-加利福尼亚大学（UCLA）词语学习（CVLT）、逻辑记忆（LM）、复杂图形（FC）、词语流畅性（VF）、结构实例（CP）、数字广度（DS）评定方法共六项之和为认知总分（LSMEAN）。结果HRT组与对照组apoE基因型和等位基因分布无差异。ε4基因携带者E2水平（pmol/L）HRT组[14例，（79.48±21.55）]明显高于对照组[11例，（37.04±7.96）]（P〈0.05）；P和T未见明显差异。LSMEAN在两组间无显著差异；但海马（左、右及两侧之和）体积占全脑体积之比HRT组（0.406±0.028）明显大于对照组（0.369±0.031）（P〈0.01）。结论HRT可明显抑制ApoEε4基因携带者海马的萎缩，提示长期小剂量HRT对携带ε4绝经后妇女预防AD具有重要意义。

采用量子点标记的寡核苷酸探针检测ApoEε4等位基因

目的探讨新型纳米荧光材料量子点标记的寡核苷酸探针在确定基因型中的应用价值。方法采用以CdSe为核心的量子点与ApoEε4基因的等位基因特异性寡核苷酸反应合成探针,对ApoEε4-PT7-PL质粒和正常人标本进行Southern blot检测,并与地高辛标记方法作相应比较。结果量子点与地高辛标记显影结果完全一致。结论量子点在Southern blot检测成像中表现出优良特性,可望替代传统标记物。

阿尔茨海默病海马萎缩与ApoE∈4等位基因间相关性研究

目的 探讨 Apo Eε4等位基因与阿尔茨海默病 (AD)病人海马萎缩的关系。方法 利用核磁共振(MRI)和 PCR- FRL P方法对 34例 AD病人的海马体积和 Apo E基因型进行测定 ,比较 17例含 Apo Eε4基因型和17例不含 Apo Eε4基因型 AD病人之间海马体积的差异性 ,分析 AD病人海马萎缩与 Apo Eε4等位基因数目间的关系。结果 含 Apo Eε4基因 AD病人组海马体积和简易智力状态检查 (MMSE)评分明显低于不含 Apo Eε4基因AD病人组 (P<0 .0 5 ) ;Apo Eε4基因数目与 AD病人海马体积呈负性相关关系 (rs=- 0 .2 10 ,P=0 .0 0 2 4 ) ,即含Apo Eε4等位基因数目愈多 ,AD病人海马萎缩愈明显。结论 Apo Eε4等位基因与 AD病人海马萎缩有关 ,它可能在

ApoEε4等位基因对认知正常老年人脑微观结构影响的扩散峰度成像研究

目的通过应用磁共振扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging,DKI)技术评估认知正常的老年人中携带和非携带载脂蛋白Eε4(apolipoprotein Eε4,ApoEε4)等位基因者脑微观结构的差异,进而探讨ApoEε4等位基因对脑微观结构的影响。方法收集18例正常老年人口腔黏膜,检测是否携带ApoEε4基因;同时对其行常规核磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)平扫及DKI扫描,分别于双侧额、顶、颞叶,后扣带回、胼胝体压部及海马测量平均峰度(mean kurtosis,MK)值及各项异性分数(fractional anisotraphy,FA)值,采用两样本t检验对携带与非携带ApoEε4基因所得的参数进行比较。结果认知正常老年人携带ApoEε4等位基因组与非携带组比较,颞叶及海马MK值减低,且差异有统计学意义(P<0.05);海马的FA值减低,差异有统计学意义(P<0.05)。结论认知正常老年人携带ApoEε4等位基因的受试者脑微观结构改变更加明显,DKI能够早期发现该等位基因对于脑微观结构改变的影响。

ApoE ε4等位基因携带者脑结构与功能的影像学纵向研究进展

载脂蛋白Eε4(ApoΕε4)等位基因是阿尔茨海默病(AD)发生的高风险基因型。随着影像学新技术的不断发展,尤其是功能磁共振成像(fMRI)的日益成熟,评估ApoEε4等位基因对脑结构和功能的影响已成为目前研究的热点,研究也大多集中在某一年龄段的横向研究。现就ApoE ε4等位基因携带者脑结构与功能的影像学纵向研究予以综述。

ApoE4等位基因、脑电图、铜与阿尔茨海默病的研究进展

研究表明,携带载脂蛋白E4(apoE4)风险等位基因的个体更易患阿尔茨海默病(AD),说明apoE4等位基因是阿尔茨海默病的重要危险因子。另外,铜参与大脑的新陈代谢作用,其稳态的改变是AD的重要特征之一,与AD的联系密切。AD患者的脑功能有不同程度的损害,因此脑电图也会有相应的变化,脑电图变化在apoE4风险基因携带者中具有更明显的特征,血清铜也与脑电波的慢化有关。本文综述了ApoE4等位基因、脑电图、铜与阿尔茨海默病关系的研究进展。

探讨胰岛素及胰岛素抵抗在不同ApoE基因型轻中度阿尔茨海默病中的作用

目的探讨胰岛素及胰岛素抵抗在不同ApoE基因型轻中度阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)中的作用。方法纳入92例轻中度AD患者和84名健康对照者,分别记录研究者性别、年龄、教育年限、血压和体重指数(BMI),检测ApoE4基因型、血清胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-c)、空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、空腹胰岛素(fast serum insulin,FINS)和胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment-insulin resistance,HOMA-IR),分析AD患者以及ApoE4基因携带者AD和非携带者AD胰岛素抵抗情况。结果轻中度AD患者FINS和HOMA-IR高于对照组(P<0.05),非ApoE4基因携带轻中度AD的FINS和HOMA-IR仍高于非ApoE4基因携带对照组(P<0.05),而ApoE4基因携带轻中度AD的FINS、HOMA-IR和ApoE4基因携带对照组相比,差异无统计学意义(P>0.05)。结论轻中度AD患者和非ApoE4基因携带AD的FINS、HOMA-IR指数均较正常人群升高,推测胰岛素抵抗参与了轻中度AD和非ApoE4基因携带者AD的发病,可能是未来AD预防和治疗新靶点。

ApoE4转基因小鼠在阿尔茨海默病研究中的应用进展

载脂蛋白E(apolipoprotein E,ApoE)在脑中参与胆固醇和脂质代谢,将胆固醇输送到神经元,并清除脂质碎片以促进髓鞘修复。ApoE4是ApoE三种亚型之一,为散发型阿尔茨海默病(sporadic Alzheimer’s disease,SAD)最主要的遗传危险因素。其发病机制可能涉及增加脑内β-淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)沉积并减少其清除率、Tau蛋白过度磷酸化、脂质代谢异常和血脑屏障损伤。ApoE4转基因小鼠最早在2~4月龄出现Aβ相关病理表型,4月龄时海马总Tau蛋白和磷酸化Tau蛋白含量增加,且发生神经元丢失、树突损坏及突触减少,9月龄空间学习记忆能力下降。ApoE4转基因小鼠广泛用于AD防治药物的研究,如胆碱酯酶抑制剂利斯的明、谷氨酰胺酶拮抗剂JHU-083、GABA能神经元受体增强剂戊巴比妥、改善脑血管功能障碍的表皮生长因子、二十二碳六烯酸、菊粉和姜黄素等。本综述可为ApoE4转基因小鼠在AD研究中的应用提供参考与借鉴作用。

APOE e4等位基因与阿尔茨海默病精神行为症状关联的meta分析

目的系统评价APOE e4等位基因与阿尔茨海默病精神行为症状的相关性。方法检索PubMed、Web of Science、Cochrane、Embase和中国知网数据库,筛选阿尔茨海默病精神行为症状与APOE e4等位基因的临床研究,时间自建库至2020年9月。由2名研究员独立完成文献检索、质量评价、数据提取,采用Stata 15软件对数据进行分析。结果共纳入13项研究,4937位患者。激惹(Z=0.31,P=0.760)、抑郁(Z=1.71,P=0.086)、幻觉(Z=0.75,P=0.456)、妄想(Z=1.80,P=0.072)、淡漠(Z=1.52,P=0.128)、夜间行为异常(Z=1.70,P=0.09)与APOE e4等位基因无相关性。焦虑(Z=4.38,P<0.001)、异常行为运动(Z=2.16,P=0.031)与APOE e4等位基因存在相关性。结论APOE e4等位基因可能是精神行为症状中焦虑、异常行为活动的风险基因。

头围及ApoEe4基因与阿尔茨海默病有关

据近期出版的《神经学杂志》上的一篇文章报道,头围较小并伴有阿朴脂蛋白Ee4基因(ApoEe4)似能促进阿尔茨海默病(AD)的发生。文章的作者们认为,这些新的发现为AD的“脑储备”理论提供了支持。神经病理性病损存储在脑内,一旦某个关键的“脑储备’入口被破坏,认知功能便受到损害。头围较小是脑储备能力较低的标志,一旦神经病损开始发生。

广西巴马地区长寿老人 ApoE 基因多态性与认知功能的关系

目的:研究广西巴马地区长寿老人载脂蛋白E(ApoE)基因多态性的分布及其与认知功能改变的关系。方法:采用简易精神状态量表(MMSE)对112例90岁以上广西巴马地区长寿老人进行认知功能检查,并用限制性酶切片段长度多态性分析(PCR-RFLP)方法进行ApoE 基因分型。根据MMSE 得分将研究对象分为认知功能正常组和认知功能障碍组.比较两组人群的基因型、基因频率的分布特征。结果:巴马长寿老人中发生认知功能障碍者占14.29%。长寿老人中ApoEε3/3基因型分布的百分比最大,其次是ε2/3,而ε4/4最少。ApoE 各基因型和等位基因频率认知功能正常组和认知功能障碍组相比较,ε4等位基因频率认知障碍组明显高于认知正常组(P<0.01),ε4基因携带者认知功能障碍发生率明显高于其他基因携带者。结论:巴马地区长寿人群中,ApoEε3/ 3为最常见的基因型,而ε4/4最少;ApoE 基因多态性与巴马长寿老人认知功能改变有关联;ApoEε4基因仍然是长寿老人认知功能障碍发病的危险因子,较低的ApoEε4等位基因频率可能是巴马地区长寿老人认知功能保存较好的原因之一。

ApoE基因多态性与血管性痴呆关系的实验研究

目的 探讨 Apo E基因多态性与血管性痴呆 ( Va D)的相互关系。方法 应用聚合酶链反应 -限制性片段长度多态性 ( PCR-RFLP)技术 ,检测脑卒中后 Va D组与未发生 Va D的对照组患者的 Apo E基因型分布及出现频率。结果 Apo E基因的ε4 / 4基因型 ,在 Va D组的出现频率明显高于未发生 Va D的对照组 ( P<0 .0 5 ) ,其余各基因型的出现频率 ,两组间差异无显著性 ( P>0 .0 5 )。结论 Apo E基因的 ε4 / 4基因型与 Va D的发生密切相关 ;等位基因ε4可能是 Va D的一种遗传易感性因子。

人突变Ap0E4基因对转基因鼠血脂代谢的影响

目的探讨人突变载脂蛋白E4(apolipoprotein E4,ApoF4)基因表达对转基因鼠血脂代谢的影响。方法应用显微注射法建立人突变ApoE4基因的转基因鼠,分子杂交鉴定。酶法测定人突变ApoE在F1代小鼠染色体上的整合与在血中的表达。酶法测定小鼠血清三酰甘油(triglyceride,TG)和血清胆固醇(cholesterol,TC)水平。结果人突变ApoE4基因稳定地整和于F1代小鼠染色体上并高效表达于血清中。12月龄转基因鼠血脂代谢[血清TG水平(2.89±0.31)mmol/L,血清TC水平(3.02±0.14)mmol/L]与同龄对照组鼠[血清TG水平(2.05±0.12)mmol/L,血清TC水平(2.11±0.01)mmol/L]比较差异有统计学意义(P<0.05,P<0.01)。结论人突变ApoE4基因的异常表达影响到了小鼠的血脂代谢。

额颞叶变性时突触改变:与MAPT单体型和APOE基因型之间的关系

目的采用免疫组织化学技术定量研究额颞叶变性(FTLD)和阿尔茨海默病(AD)病人大脑额叶的突触改变(突出素和SNAP-25)以及其与APOE基因型和MAPT单体型之间的关系。方法采用免疫组织化学方法检测3组(20例FTLD、10例AD和9例年龄匹配的正常人对照)尸解脑组织标本的额叶新皮质中突出素和SNAP-25的表达。结果与对照组和AD病人相比,FTLD病人的突出素表达显著增高,而SNAP-25表达显著降低(P<0.001)。FTLD中突出素上调是疾病特异性改变(P<0.000 1),不受年龄(P=0.787)或者皮质萎缩(P=0.248)影响。SNAP-25下调受多种因素的影响,包括家族史和FTLD的组织学特征、APOE基因型、MAPT单体型和性别。因此,SNAP-25下调在tau蛋白阴性、女性和无家族史的病人更为显著,FTLD病人APOEε4等位基因和MAPT H2单体型的出现显著影响突触蛋白的表达,特别是导致SNAP-25的表达降低。结论本研究提示:FTLD中突触蛋白的表达受多种遗传因素的影响,将来在探讨该疾病神经机制改变的神经病理和生化研究中需将这些因素考虑在内。FTLD中SNAP-25的选择性丢失可能与疾病本身某些关键但未被认知的临床特征密切相关。

载脂蛋白Eε4等位基因与轻度认知损害患者认知功能的缺损有关

目的探讨轻度认知损害(M C I)患者认知功能改变以及认知功能改变和载脂蛋白E(A poE)ε4等位基因的关系。方法应用神经心理学方法评估患者的认知功能状况,应用分子生物学的方法进行APOE的基因型检测。结果①除记忆力显著下降外,M C I组定向力、语言能力、执行等能力也呈下降趋势。②M C I组ε4等位基因出现的频率远高于正常老年组(P<0.01)。③A poEε4的携带者的认知功能的总评分显著低于非A poEε4携带者(P<0.001)。除记忆力表现出显著下降外,A poEε4携带组的语言能力、执行也呈下降趋势(P<0.05)。结论轻度认知功能损害患者的认知功能出现改变,且A poEε4等位基因出现的频率显著高于正常老年组。A poEε4等位基因与老年人认知功能的下降相关。

阿尔茨海默病转基因鼠模型的建立

目的建立阿尔茨海默病(AD)双转基因鼠,为进一步研究AD发病机制提供较为理想的实验动物。方法将人载脂蛋白E4转基因鼠和突变APP转基因鼠杂交。结果经PCR初筛,对阳性小鼠基因组DNA作进一步的Southern杂交鉴定,获得2只双转基因小鼠,之后传代建系。结论为进一步研究多个基因对AD的致病作用提供较为理想的实验动物。

载脂蛋白E基因多态性与慢性乙型肝炎病毒感染分析

目的分析载脂蛋白E(ApoE)基因多态性及其对慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染性免疫的影响。方法白细胞介素(IL)-2检测采用放射免疫法,聚合酶链反应(PCR)法扩增ApoE基因片段,用荧光偏振的方法检测ApoE基因型。结果轻度组ApoEε4高于正常值范围,并与中度、重度组相比差异有统计学意义(P均<0.05),与ApoEε3、ApoEε2组相比ApoEε4组有较高的IL-2和总胆固醇水平。结论高水平的ApoEε4基因可通过调节IL-2和血脂水平减轻HBV感染后引起的肝细胞炎症反应及肝损伤。

颞叶癫痫的基因研究进展

颞叶癫痫多伴发海马病变,有海马硬化的颞叶癫痫多属难治性癫痫范畴,对经典的抗痫药物反应不佳。随着分子生物学技术的发展,国内外学者对此类癫痫进行广泛基因水平的研究,以进一步探求分子水平癫痫的发病机制及治疗途径。本文就最新研究热点和研究结果作一综述。

针刺对非痴呆型血管性认知障碍APOEε4基因携带者与非携带者的疗效观察

目的:观察针刺对非痴呆型血管性认知障碍(VCIND)APOEε4基因携带者与非携带者认知功能的治疗作用。方法:根据是否携带APOEε4基因将28例VCIND患者分为基因携带组和非基因携带组,均接受每周2次共3个月的针刺治疗。观察两组患者治疗后和治疗结束后3个月阿尔茨海默病认知分量表(ADAS-Cog)、画钟测试(CDT)和日常生活能力(ADL)等量表评分变化。结果:治疗后两组ADAS-Cog和ADL评分均较治疗前显著降低(P<0.05,P<0.01),CDT评分无变化。治疗结束3个月后随访,基因携带组ADAS-Cog评分较治疗前降低(P<0.05),非基因携带组ADAS-Cog和ADL评分均较治疗前降低(P<0.01,P<0.05)。结论:针刺治疗可改善VCIND患者的总体认知功能,治疗效应可持续3个月;APOEε4基因携带与否对针灸疗效未见明显影响。