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Elaborately engineering of lipid nanoparticle for targeting delivery of siRNA and suppressing acute liver injury
1
作者 Qiu Wang Qikun Jiang +8 位作者 Dan Li Zimeng Yang Lin Gao Fan Liu Chang Li Yao Feng Zhonggui He Cong Luo Jin Sun 《Chinese Chemical Letters》 SCIE CAS CSCD 2024年第2期323-328,共6页
Small interfering RNA(siRNA)-based gene silencing has been considered as a potential therapy modality against inflammatory diseases.Nevertheless,the effective delivery of siRNA to desired destination still remains cha... Small interfering RNA(siRNA)-based gene silencing has been considered as a potential therapy modality against inflammatory diseases.Nevertheless,the effective delivery of siRNA to desired destination still remains challenging due to poor stability,high molecular weight and negative charge.Currently,ionizable lipid nanoparticle(LNP)has been extensively used as vector for effective delivery of siRNA.Herein,we report a mannose-modified LNP(M-MC_(3) LNP@TNFα)loading tumor necrosis factorα(TNFα)siRNA for targeting liver macrophages,achieving effectively inhibit acute liver injury.The M-MC_(3) LNP@TNFαnot only increases the internalization of LNP by macrophages,but also enhances the gene silencing efficiency of TNFαin vitro.Additionally,the M-MC_(3) LNP@TNFαexhibits higher accumulation in liver of healthy mice than that of MC_(3) LNP@TNFα(un-modified LNP)owing to the targeting effect of mannose.As expected,the M-MC_(3) LNP@TNFαsignificantly suppresses the expression of TNFαand ameliorates liver damage in acute liver injury model.Such a LNP targeting siRNA delivery holds great potential for the treatment of diseases associated with liver in the future. 展开更多
关键词 Lipid nanoparticle Targeting siRNA delivery acute liver injury gene silencing Tumor necrosis factorα
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CYP2E1在HBV转基因小鼠急性肝损伤时的表达及意义 被引量:2
2
作者 张春 寿玺 +5 位作者 李志强 王雪梅 姜涛 段明军 魏琴 郑茜 《新疆医科大学学报》 CAS 2016年第10期1272-1276,共5页
目的研究HBV转基因小鼠肝脏在四氯化碳(CCl4)急性损伤情况下,肝癌相关基因细胞色素P2E1(CYP2E1)表达水平的变化。方法选择8~10周龄HBV(-)[HBV(-)组]及HBV(+)[HBV(+)组]转基因小鼠各24只,按照1.0μL/g体质量腹腔注射CCl4(... 目的研究HBV转基因小鼠肝脏在四氯化碳(CCl4)急性损伤情况下,肝癌相关基因细胞色素P2E1(CYP2E1)表达水平的变化。方法选择8~10周龄HBV(-)[HBV(-)组]及HBV(+)[HBV(+)组]转基因小鼠各24只,按照1.0μL/g体质量腹腔注射CCl4(1∶4溶于橄榄油)建立急性肝损伤模型,另外选用正常健康小鼠8只作为对照组,仅给予生理盐水腹腔注射。各组分别于注射后3、6、12、24、48 h和72 h处死小鼠。采集各组大鼠肝组织样本,光镜下观察不同时间点肝脏组织学改变,并采用荧光定量PCR法测定各组大鼠肝组织中CYP2E1基因相对的m RNA水平,采用免疫组织化学和蛋白印迹技术观察各组大鼠肝脏组织中CYP2E1的表达水平。结果与对照组比较,HBV(-)组和HBV(+)组,CCl4致急性肝损伤时,CYP2E1的m RNA及其蛋白表达水平明显升高,在注射CCl472 h达到峰值。与HBV(-)组比较,HBV(+)组小鼠肝脏损伤程度较重,CYP2 E1基因和蛋白的表达水平均明显增高。结论 CCl4所致急性肝损伤HBV转基因小鼠CYP2E1基因的表达明显增加。该研究结果为HBV所致的肝损伤及肝癌的发病机制提供了依据。 展开更多
关键词 基因表达 肝癌 转基因小鼠 CYP2E1 急性肝损伤
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凋亡相关基因在急性肝损害中表达的变化 被引量:1
3
作者 司斌团 李爱英 《中国航天医药杂志》 2001年第6期14-16,共3页
目的探讨凋亡相关基因表达对急性肝损害的影响。方法用脂多糖(LPS)造成大鼠急性肝损伤的模型 ;用Tunel染色法检测肝细胞凋亡 ,用免疫组化法测定bcl_2、bax、Fas、Fasl凋亡相关基因在肝内的表达。结果Tunel法检测出细胞凋亡高峰时间在LP... 目的探讨凋亡相关基因表达对急性肝损害的影响。方法用脂多糖(LPS)造成大鼠急性肝损伤的模型 ;用Tunel染色法检测肝细胞凋亡 ,用免疫组化法测定bcl_2、bax、Fas、Fasl凋亡相关基因在肝内的表达。结果Tunel法检测出细胞凋亡高峰时间在LPS处理后15~18h。免疫组化法检测出bcl_2、bax、Fas、Fasl凋亡相关基因在肝内表达的时相性变化。 展开更多
关键词 凋亡相关基因 急性肝损害 免疫组化法
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早期生长反应基因-1在急性胰腺炎大鼠肝损伤机制中的作用研究
4
作者 邹树 田伏洲 +4 位作者 汤礼军 黎冬暄 汪涛 石力 崔建峰 《华西医学》 CAS 2007年第2期330-332,共3页
目的研究早期生长反应基因-1(Egr-1)在急性胰腺炎肝脏损伤机制中的作用。方法24只雄性Wistar大鼠随机均分为4组,分别胆管内注入生理盐水或不同浓度牛磺胆酸钠溶液,观察各组大鼠肝组织Egr-1免疫组化染色结果并进行胰腺病理评分,检测血清... 目的研究早期生长反应基因-1(Egr-1)在急性胰腺炎肝脏损伤机制中的作用。方法24只雄性Wistar大鼠随机均分为4组,分别胆管内注入生理盐水或不同浓度牛磺胆酸钠溶液,观察各组大鼠肝组织Egr-1免疫组化染色结果并进行胰腺病理评分,检测血清AST、LDH及TNF-α和IL-1β水平。从正常Wistar大鼠分离培养肝细胞,观察原代培养肝细胞在TNF-α刺激后Egr-1蛋白表达情况。结果肝组织Egr-1表达与急性胰腺炎肝损伤程度呈正相关,且原代培养肝细胞Egr-1蛋白表达水平与肝细胞损害程度呈正相关。结论Egr-1可能参与急性胰腺炎肝损伤过程,并且其作用机制部分依赖于细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)。 展开更多
关键词 早期生长反应基因-1 急性胰腺炎 肝损伤 有丝分裂素激活蛋白激酶类
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TLR4基因敲除对脓毒症小鼠急性肝损伤的影响 被引量:9
5
作者 陈赛男 谭迎 +3 位作者 肖筱婵 李乾 吴起 董茂龙 《实用医学杂志》 CAS 北大核心 2020年第11期1425-1428,共4页
目的探究TLR4基因敲除对脂多糖(LPS)诱导的脓毒症小鼠急性肝损伤的影响。方法雄性C57小鼠和TLR4基因敲除鼠随机分为4组:WT组、WT-LPS组、TLR4-/-组、TLR4-/--LPS组。观察4组小鼠的一般生理特征,肝组织形态,肝组织Caspase3活性水平、蛋... 目的探究TLR4基因敲除对脂多糖(LPS)诱导的脓毒症小鼠急性肝损伤的影响。方法雄性C57小鼠和TLR4基因敲除鼠随机分为4组:WT组、WT-LPS组、TLR4-/-组、TLR4-/--LPS组。观察4组小鼠的一般生理特征,肝组织形态,肝组织Caspase3活性水平、蛋白氧化羰基含量以及肝组织中凋亡相关蛋白的表达水平。结果 WT-LPS组小鼠肝损伤表现明显;与WT-LPS组比较,TLR4-/--LPS组小鼠肝损伤减轻,Caspase3活性和氧化羰基水平下降,凋亡蛋白标志物表达下降(P <0.05)。结论 TLR4敲除可以减轻LPS诱导的脓毒症小鼠急性肝损伤,其机制可能是通过抑制凋亡通路的激活。 展开更多
关键词 脓毒症 脂多糖 TOLL样受体4 基因敲除 急性肝损伤 凋亡
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Gpr183基因敲除小鼠的构建及其在急性肝损伤中功能初步分析 被引量:1
6
作者 吴学文 尹思琪 +3 位作者 钱颖 杜冰 秦居亮 陈金联 《第三军医大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2021年第18期1769-1774,共6页
目的利用成簇的规律间隔短回文重复序列和相关蛋白9(CRISPR/Cas9)基因编辑技术构建Gpr183全基因敲除小鼠模型,并对Gpr183受体在淋巴细胞的调控功能和在急性肝损伤过程中的作用进行了初步分析。方法根据CRISPR/Cas9基因编辑技术实验方法... 目的利用成簇的规律间隔短回文重复序列和相关蛋白9(CRISPR/Cas9)基因编辑技术构建Gpr183全基因敲除小鼠模型,并对Gpr183受体在淋巴细胞的调控功能和在急性肝损伤过程中的作用进行了初步分析。方法根据CRISPR/Cas9基因编辑技术实验方法构建Gpr183全基因敲除纯合子F2代小鼠,随后通过Western blot方法检测野生型和敲除型小鼠肝脏和脾脏组织Gpr183基因蛋白表达水平,并通过免疫荧光(IF)技术分析了野生型和敲除型小鼠脾脏淋巴细胞的分布情况以及IL-17和IL-22的表达水平,最后我们对Gpr183受体敲除后在小鼠急性肝损伤模型中进行了初步分析?。结果 Gpr183基因敲除小鼠可正常生长繁殖,F2代纯合子小鼠(KO)较野生小鼠(WT)相比基因片段部分缺失,同时Western blot结果显示KO小鼠肝脏、脾脏组织中Gpr183基因表达蛋白缺失,IF结果显示Gpr183受体可引起小鼠脾脏B淋巴细胞由滤泡中央区向滤泡边缘区迁移,并且减弱了脾脏淋巴细胞IL-17和IL-22的分泌功能(P<0.05),同时在小鼠急性肝损伤诱导模型中,我们发现Gpr183受体敲除小鼠能明显缓解小鼠急性肝损伤过程(P<0.01),差异具有统计学意义。结论成功构建了Gpr183受体敲除小鼠模型,为Gpr183基因功能在体内研究提供了稳定的小鼠敲除模型,同时Gpr183受体敲除后能减轻小鼠急性肝损伤。 展开更多
关键词 CRISPR/Cas9基因编辑技术 G蛋白偶联受体 基因敲除 急性肝损伤
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口服齐墩果酸对D-氨基半乳糖致小鼠急性肝损伤的保护作用 被引量:9
7
作者 万晓莉 谢笑龙 +1 位作者 刘杰 陆远富 《华西药学杂志》 CAS CSCD 2016年第1期26-29,共4页
目的研究口服齐墩果酸(OA)对D-氨基半乳糖诱导小鼠急性肝损伤的保护作用。方法将♂昆明种小鼠随机分为对照组、OA给药组、模型组、OA预处理组。采用ig给予OA给药组和OA预处理组小鼠200μmol·kg-1OA,ig给予对照组、模型组等体积菜籽... 目的研究口服齐墩果酸(OA)对D-氨基半乳糖诱导小鼠急性肝损伤的保护作用。方法将♂昆明种小鼠随机分为对照组、OA给药组、模型组、OA预处理组。采用ig给予OA给药组和OA预处理组小鼠200μmol·kg-1OA,ig给予对照组、模型组等体积菜籽油,每天2次,连续3 d,末次给药1 h后,ip给予对照组、OA给药组等体积生理盐水,ip给予模型组和OA预处理组800 mg·kg-1D-氨基半乳糖溶液造模,造模8 h后,收集各组小鼠的血液和肝脏组织,测定小鼠血清中天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)和肝脏中丙二醛(MDA)的含量,观察肝组织病理学的改变,并应用实时定量RT-PCR检测肝毒性相关基因的表达水平。结果 OA预处理能降低D-氨基半乳糖所致小鼠血清中AST、ALT的活性及肝组织中MDA的含量,明显改善肝细胞坏死病变的程度,并逆转小鼠急性肝损伤所致的生长停滞及DNA损伤诱导基因153(Chop10)、生长停滞及DNA损伤诱导基因45、Egr1、m KC、TNF-αm RNA表达的增高。结论 OA对D-氨基半乳糖所致小鼠急性肝损伤具有保护作用,其机制可能与缓解急性内质网应激、减轻炎症和抗氧化有关。 展开更多
关键词 齐墩果酸 D-氨基半乳糖 急性肝损伤 保肝作用 天冬氨酸氨基转移酶 丙氨酸氨基转移酶 丙二醛 生长停滞及DNA损伤诱导基因 RT-PCR
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基因芯片技术比较不同致病因素急性肝损伤的基因表达 被引量:1
8
作者 强晖 张海峰 +1 位作者 周国雄 倪润洲 《江苏医药》 CAS CSCD 北大核心 2010年第4期458-461,共4页
目的用基因芯片技术比较大鼠两种急性肝损伤模型基因表达的差异。方法分别以四氯化碳(CCl4)和95%肝大部切除术制备急性肝损伤大鼠模型,分为手术对照(A)组、手术造模(B)组、CCl4对照(C)组和CCl4造模(D)组,24~48h取肝组织。将4组肝组织的... 目的用基因芯片技术比较大鼠两种急性肝损伤模型基因表达的差异。方法分别以四氯化碳(CCl4)和95%肝大部切除术制备急性肝损伤大鼠模型,分为手术对照(A)组、手术造模(B)组、CCl4对照(C)组和CCl4造模(D)组,24~48h取肝组织。将4组肝组织的mRNA制备成cDNA探针,与含1176条大鼠基因的微阵列进行杂交及扫描,计算机数据处理分析后两组数据比较。结果CCl4组筛选出上调基因共201条,手术组共筛选出上调基因138条,其中两组共同上调的基因主要包括激素及激素受体基因、G蛋白结合受体基因、代谢相关基因、应激反应基因、细胞周期相关基因及生长因子基因等。结论CCl4和肝大部切除所致急性肝损伤的发病机制具有一定相似性。 展开更多
关键词 急性肝损伤 基因表达
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脓毒症相关性急性肝损伤的流行病学特点及致病因素分析 被引量:19
9
作者 张锦鑫 沈括 +1 位作者 李俊杰 尹文 《中华急诊医学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2022年第2期203-209,共7页
目的通过收集脓毒症患者继发急性肝损伤的流行病学资料,分析其流行病学特点和高危因素并根据测序结果探讨脓毒症急性肝损伤的致病因素。方法选取2018年1月1日至2019年12月31日就诊于空军军医大学学第一附属医院急诊科288例脓毒症患者,... 目的通过收集脓毒症患者继发急性肝损伤的流行病学资料,分析其流行病学特点和高危因素并根据测序结果探讨脓毒症急性肝损伤的致病因素。方法选取2018年1月1日至2019年12月31日就诊于空军军医大学学第一附属医院急诊科288例脓毒症患者,根据是否发生急性肝损伤分为脓毒症肝损伤组(44例)和脓毒症无肝损伤组(244例),对比分析两组患者入科时的一般资料、血液学指标、病情严重程度等指标的差异,用Logistic回归分析脓毒症相关性肝损伤的高危因素。并选取8例脓毒症肝损伤患者、4例脓毒症非肝损伤患者,提取外周血单个核细胞组织核糖核酸(Ribonucleic Acid,RNA),采用RNA-seq进行检测,并对差异基因进行筛选并分析。结果与脓毒症无肝损伤组相比,肝损伤组患者罹患高血压更少(11.4%vs.30.3%)、慢性肾功能不全相对更多(40.9%vs.12.1%);因肾脏疾病入住急诊科的比例更多(43.2%vs.24.6%)、入院时贯序器官衰竭评分(SOFA)、急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ(APACHEⅡ)评分更高[SOFA(分)(9.86±3.59)vs.(5.41±3.13),APACHEⅡ(分)(16.07±4.41)vs.(14.46±3.77)]、住院天数更多[d:8(4.75,13.75)vs.6(2,9)];呼吸系统和消化系统更易发生感染(70.5%vs.18.0%);感染金黄色葡萄球菌的几率更大(9.1%vs.2.0%);实验室指标[降钙素原(PCT)、乳酸脱氢酶(LDH)、部分凝血活酶时间(APTT)、直接胆红素(DBIL)、谷草转氨酶(ALT)、谷丙转氨酶(AST)]均明显升高[PCT(μg/L)(23.90±33.22)vs.(10.95±20.18),LDH(U/L)540.00(370.50,1177.00)vs.168.00(98.65,875.18),APTT(s)(41.50±3.13)vs.(36.23±5.27),DBIL(μmol/L)18.50(10.10,58.85)vs.10.30(7.60,16.85),ALT(U/L)67.00(41.25,164.00)vs.29.00(18.00,51.25),AST(U/L),101.00(51.25,174.75)vs.35.00(25.00,65.50)],而血小板(PLT)、白蛋白(Alb)较脓毒症无肝损伤组明显降低[PLT(×109/L)62.5(38.50,164.25)vs.90.50(66.25,165.50),Alb(g/L)(30.17±7.16)vs.(34.20±6.50)](均P<0.05)。Logistic回归分析发现,金黄色葡萄球菌感染、血小板减少、降钙素原升高、乳酸脱氢酶升高、总胆红素升高、谷草转移酶升高与脓毒症合并急性肝损伤有关[优势比(OR)与95%可信区间(95%CI)分别为0.1167(0.0380~0.7300),0.9836(1.0060~1.0290),0.9986(1.0000~1.0001),0.9745(1.0040~1.0170),1.0020(0.9940~1.0000),0.9931(1.0000~1.0001)]。筛选出明显差异基因311个,与脓毒症非肝损伤组相比表达上调基因151个,下调基因160个。排在前10的GO序列是:①血小板α颗粒、②血小板α颗粒腔、③伤口愈合、④细胞迁移、⑤多细胞有机体过程、⑥解剖结构发展、⑦软骨骨化、⑧组织发展、⑨角化、⑩多细胞生物发育。KEGG通路富集分析发现人类疾病相关通路占主导地位,主要包括嘌呤代谢、AGE-RAGE信号通路、p53信号通路、卟啉和叶绿素代谢、氮代谢、矿质养分吸收、内质网中的蛋白质加工、FoXo信号通路等。结论金黄色葡萄球菌感染、血小板减少、降钙素原升高、乳酸脱氢酶升高、总胆红素升高、谷草转移酶升高是脓毒症合并肝损伤的独立危险因素。凝血功能障碍、细胞凋亡、代谢水平变化可能是脓毒症相关性肝损伤的重要机制,与嘌呤代谢、卟啉和叶绿素代谢及FoXo信号通路、Hippo信号通路、p53信号通路相关基因的表达有关。 展开更多
关键词 脓毒症 脓毒症相关性急性肝损伤 流行病学特点 致病因素 预后 生物标志物 基因 生物信息学分析
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