健脾化瘀解毒方抑制PI3K/AKT/HIF-1α通路阻断胃癌前病变恶性进展的机制

目的:探讨健脾化瘀解毒方对磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)/缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)信号通路的影响,分析其治疗胃癌前病变(GPL)的机制。方法:以同窝野生型小鼠为空白组,将10周龄Atp4a^(-/-)小鼠随机均分为模型组,维酶素组,健脾化瘀解毒方高、低剂量组,连续灌胃给药10周后,观察胃黏膜病理改变,采用Western Blot检测PI3K、p-AKT、HIF-1α和乳酸脱氢酶A(LDHA)蛋白的表达,免疫组化检测MUC2和Ki-67蛋白的表达。结果:光镜下可见模型组小鼠胃黏膜萎缩、肠上皮化生、异型增生性改变,而健脾化瘀解毒方各剂量组小鼠胃黏膜萎缩、肠上皮化生、组织异型性病变程度与范围均较模型组明显改善。与空白组比较,模型组胃黏膜PI3K、p-AKT、HIF-1α和LDHA蛋白表达升高(P<0.01);与模型组比较,健脾化瘀解毒方各剂量组PI3K、p-AKT、HIF-1α和LDHA蛋白表达均降低(P<0.01,P<0.05)。免疫组化结果显示,与空白组比较,模型组胃黏膜MUC2和Ki-67平均光密度和累积面积百分率均升高(P<0.01);与模型组比较,健脾化瘀解毒方高剂量组MUC2和Ki-67的平均光密度和累积面积百分率均降低(P<0.01),健脾化瘀解毒方低剂量组的MUC2累积面积百分率和Ki-67的平均光密度降低(P<0.01)。结论:健脾化瘀解毒方可抑制PI3K/AKT/HIF-1α信号通路的激活,抑制有氧糖酵解代谢产物LDHA表达,阻断细胞的恶性增殖与肠上皮化生,改善局部缺氧微环境,延缓GPL恶变。