芍药苷调节丝氨酸/苏氨酸激酶/鼠双微基因2/p53信号通路对弥漫大B细胞淋巴瘤细胞增殖、凋亡和细胞周期的影响实验研究

目的:探讨芍药苷(PAE)调节丝氨酸/苏氨酸激酶(AKT)/鼠双微基因2(MDM2)/p53信号通路对弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)细胞增殖、凋亡和细胞周期的影响。方法:以OCI-LY3细胞为研究对象,分别设置PAE低浓度组(15μmol/L PAE)、PAE中浓度组(30μmol/L PAE)、PAE高浓度组(60μmol/L PAE)、PAE高浓度+SC79(AKT激活剂)组(60μmol/L PAE+8μg/ml SC79),同时以未经处理的细胞为对照组。48 h后,分析细胞增殖、克隆形成能力及细胞周期和凋亡变化,检测AKT/MDM2/p53信号通路相关蛋白的表达水平。结果:与对照组比较,PAE低浓度组、PAE中浓度组、PAE高浓度组细胞凋亡率、p53表达、G_(0)/G_(1)期增加,细胞克隆形成数和细胞增殖率,p-AKT/AKT和p-MDM2/MDM2表达水平,以及G_(2)/M、S期降低(均P<0.05)。与PAE高浓度组比较,PAE高浓度+SC79组细胞凋亡率、p53表达、G_(0)/G_(1)期降低,细胞克隆形成数和细胞增殖率,p-AKT/AKT和p-MDM2/MDM2表达水平,以及G_(2)/M、S期增加(均P<0.05)。结论:PAE通过抑制AKT/MDM2上调p53表达,抑制DLBCL细胞增殖、细胞周期进展,诱导其凋亡。

甲状腺弥漫性大B细胞淋巴瘤临床病理特征、基因突变谱及预后分析

目的·探究甲状腺弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)临床病理特征、基因突变谱及预后相关因素。方法·回顾性分析2003年11月—2021年12月上海交通大学医学院附属瑞金医院收治的66例初次诊断为甲状腺DLBCL患者[原发甲状腺DLBCL 23例(34.8%),继发甲状腺DLBCL 43例(65.2%)]的临床病理资料,并进行生存和预后因素分析。其中40例甲状腺DLBCL患者进行了靶向测序(55个淋巴瘤相关基因)以评估基因突变情况。结果·继发甲状腺DLBCL患者Ann Arbor分期Ⅲ~Ⅳ期(P=0.000)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)升高(P=0.043)、结外器官受累数目≥2个(P=0.000)、非生发中心来源(non-GCB)(P=0.030)、MYC和BCL2蛋白双表达(double expression,DE)(P=0.026)、国际预后指数3~5分(P=0.000)的比例高于原发甲状腺DLBCL患者,其接受甲状腺手术切除的比例(P=0.012)低于原发甲状腺DLBCL患者。原发甲状腺DLBCL患者完全缓解(complete response,CR)率高于继发患者(P=0.039)。55例患者(83%)接受以利妥昔单克隆抗体联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱及泼尼松(R-CHOP)为基础的一线治疗方案,其中原发甲状腺DLBCL患者预期5年无进展生存(progress free survive,PFS)率95.0%,高于继发患者的49.7%(P=0.010)。单因素分析显示:Ann ArborⅢ~Ⅳ期(HR=4.411,95%CI 1.373~14.170)、LDH升高(HR=5.500,95%CI 1.519~19.911)、non-GCB(HR=5.291,95%CI 1.667~16.788)、DE(HR=6.178,95%CI 1.813~21.058)是甲状腺DLBCL患者PFS的不良预后因素;Ann ArborⅢ~Ⅳ期(HR=7.088,95%CI 0.827~60.717)、LDH升高(HR=6.982,95%CI 0.809~60.266)、DE(HR=18.079,95%CI 1.837~177.923)是总生存(overall survival,OS)时间的不良预后因素。多因素分析显示:Ann ArborⅢ~Ⅳ期(HR=4.693,95%CI 1.218~18.081)和LDH升高(HR=5.058,95%CI 1.166~21.941)是甲状腺DLBCL患者PFS的独立不良预后因素。靶向测序结果显示,TET2(n=14,35%)、KMT2D(n=13,32%)、TP53(n=11,28%)、GNA13(n=10,25%)、KMT2C(n=9,22%)突变频率>20%,且TP53突变是甲状腺DLBCL患者PFS的不良预后因素(P=0.000)。结论·原发甲状腺DLBCL生存情况优于继发甲状腺DLBCL。Ann ArborⅢ~Ⅳ期、LDH升高、non-GCB、DE(MYC和BCL2)是影响甲状腺DLBCL患者的不良预后因素。TET2、KMT2D、TP53、GNA13、KMT2C是甲状腺DLBCL中常见的高突变基因,TP53突变的患者预后不佳。

MTHFRC677T基因多态性对儿童成熟B细胞淋巴瘤患者大剂量甲氨蝶呤治疗相关毒性的影响

目的:探讨MTHFR C677T(rs1801133)基因多态性对成熟B细胞淋巴瘤患儿甲氨蝶呤(MTX)相关毒性的影响。方法:纳入2014年8月至2021年12月在中山大学肿瘤防治中心接受MTX 5 g/m^(2)(24 h静脉滴注)治疗的58例中国18岁以下成熟B细胞淋巴瘤中危及高危的患儿,监测并分析患儿的毒副反应。结果:58例患儿中,MTHFR C677T野生型33例,杂合型19例,纯合型6例。共统计了101个疗程,其中35个疗程观察到MTX输注后48 h血药浓度>0.2μmol/L,66个疗程≤0.2μmol/L。组间比较发现,输注后48 h血浆MTX水平>0.2μmol/L可增加发生口腔黏膜炎的风险(P<0.05)。相比野生型患儿,突变型(杂合型+纯合型)患儿更容易发生骨髓抑制,表现为贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少和血小板减少。48 h血浆MTX水平与MTHFR C677T基因多态性无关。结论:成熟B细胞淋巴瘤患儿口腔黏膜炎发生风险与血浆MTX浓度相关。MTHFR C677T基因多态性与成熟B细胞淋巴瘤患儿血浆MTX浓度无关,与III-IV级血液学毒性相关。

TP53突变变异等位基因频率在弥漫性大B细胞淋巴瘤中的预后价值研究

目的:探索TP53突变变异等位基因频率(VAF)对DLBCL患者预后的影响。方法:回顾性分析2009年3月至2022年3月在新疆维吾尔自治区人民医院初次诊断的155例DLBCL患者,获取完整的临床资料及石蜡包埋的肿瘤组织标本,肿瘤组织中提取DNA,利用二代测序技术检测并分析DLBCL患者基因突变谱。Kaplan-Meier法分析TP53基因突变状态及突变VAF与OS的关系。Cox回归单因素和多因素预后分析影响OS的独立因素。建立预测DLBCL患者1、3和5年OS的列线图,通过C-指数及校准曲线预测模型的预测性能。结果:男性患者DLBCL的TP53突变VAF平均值明显高于女性患者(P<0.05)。TP53突变型患者较野生型的患者的OS缩短(P=0.030);基于OS分层的TP53突变的最佳VAF临界值为33.61%(P<0.001),且TP53突变VAF≥34%患者OS的显著短于TP53突变VAF<34%及TP53野生型患者(P<0.001)。多因素Cox分析发现TP53突变VAF≥34%(HR=4.05,P<0.001)、IPI评分≥3(HR=2.27,P=0.008)是DLBCL患者OS的独立不良预测因素。结合多因素分析得到的具有独立预后意义的因素,构建了DLBCL患者1年、3年、5年OS的诺模列线图模型,TP53突变VAF联合IPI模型的C指数为0.743,该模型预测DLBCL患者1、3和5年OS具有较高的预测准确性。校准曲线分析表明该模型在预测DLBCL患者1、3和5年OS方面与实际生存之间具有良好的一致性。结论:TP53突变VAF在DLBCL患者中具有预后预测价值,TP53突变VAF≥34%是影响DLBCL患者OS的独立危险因素。本研究构建的TP53突变VAF联合IPI列线图预后模型对DLBCL患者预后具有较好的预测性能。

伴有MYC基因重排和11q异常的高级别B细胞淋巴瘤的临床病理学分析

目的探讨伴有MYC基因重排和11q异常的高级别B细胞淋巴瘤(high grade B cell lymphoma with concurrent MYC rearrangement and 11q aberrations,HGBCL-MYC-11q)的临床病理特征、分子遗传学特征、治疗及预后。方法收集3例HGBCL-MYC-11q的临床资料,行HE、免疫组化EnVision法染色、EBER原位杂交和FISH检测,并复习相关文献。结果患者均为男性,年龄分别为10、61和74岁。Ann Arbor分期均为Ⅳ期。3例均为活检,分别发生于鼻咽部、上咽部和回盲部。3例形态学相似,肿瘤细胞弥漫浸润性生长,细胞中等大或中等偏大,形态较单一,细胞核圆形到稍不规则,染色质细腻,核分裂象易见;1例局灶可见坏死;1例“星空”现象明显。肿瘤细胞均表达CD20、BCL6和MUM1;2例表达CD10,2例表达BCL2;Ki67增殖指数高(例1、例3近100%,例2约70%);不表达CD3、CD30和TDT;EBER原位杂交检测均为阴性。FISH检测3例均见C-MYC基因重排及11q异常,其中1例仅见11q23.3扩增,1例仅见11q24.3缺失。随访时间1~18个月,1例死亡,2例带病生存。结论HGBCL-MYC-11q少见,形态学类似Burkitt淋巴瘤/高级别B细胞淋巴瘤,但同时伴有MYC基因重排和11q异常,应加强对该疾病的认识,提高对这类疾病的精准诊断及鉴别诊断。

基于WGCNA分析筛选c-MYC/Bcl-2重排弥漫大B细胞淋巴瘤的关键基因

目的:筛选c-MYC/Bcl-2重排的弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)潜在的高风险致病基因及致病通路,为此类淋巴瘤的发病机制提供理论依据。方法:从基因表达数据库(GEO)下载GSE44164及GSE43677数据集,选择c-MYC/Bcl-2重排的DLBCL数据为实验组、生发中心B细胞为对照组。采用R程序语言的limma包、WGCNA包及clusterProfiler包对获得的mRNA转录组数据进行差异表达分析、基因共表达变化分析、GO功能富集分析与KEGG信号通路富集分析。使用STRING数据库对差异表达基因(DEGs)进行蛋白互相作用网络分析,并使用Cytoscape软件内置的插件(包括CytoHubba及CytoNca插件)筛选核心基因。采用第二代高通量测序技术对IM-9细胞系及DOHH-2细胞系进行mRNA转录组测序,使用Read count值将核心基因进行配对样本t检验,筛选P值具有统计学意义的基因为疾病的核心基因。挑选部分关键基因使用Western Blot技术在蛋白层面进行验证。结果:差异分析共得到835个DEGs,WGCNA获得一个与c-MYC/Bcl-2重排的DLBCL高度相关的模块(turquoise模块,cor=0.86,P值<0.05)。GO富集分析结果显示生物学进程BP共富集到1 437条,细胞组分CC富集到123条,分子功能相关MF富集到147条;KEGG富集到72条相关通路,主要与ECM受体相互作用、B细胞受体信号通路及PI3K-Akt信号通路等相关。STRING数据库中PPI网络共得到284个相互关联作用的蛋白质,通过Cytoscape软件进一步筛选,再通过二代高通量测序及蛋白验证得出COL1A1、COL3A1、COL1A2、MMP2、COL5A1、COL5A2、COL4A2、TIMP1、MMP9、POSTN、BGN、DCN、LUM为此类淋巴瘤的核心基因,影响此类淋巴瘤细胞生存、侵袭和迁移等。结论:使用生物信息学及基础实验相结合的方法探究与c-MYC/Bcl-2重排的DLBCL淋巴瘤细胞致病或侵袭迁移等相关的关键基因,为更深入地探索此类淋巴瘤发生发展机制及寻找相关靶向药物提供理论依据。

CRBN基因在弥漫性大B细胞淋巴瘤中的表达及其与MAPK信号通路的关系

目的:探讨CRBN基因在弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)中的表达及其与MAPK信号通路的关系。方法:通过GEO、GEPIA、TCGA等数据库分析来那度胺作用靶点CRBN在DLBCL中的功能及其与相关信号通路之间的关系,并收集2016年01月至2020年10月确诊为DLBCL,且经过来那度胺治疗的病例57例,免疫组化染色(IHC)和多重免疫荧光检测CRBN、MAPK的蛋白表达,进行统计分析。结果:通过生物信息学数据分析发现,CRBN通过MAPK信号通路影响细胞增殖和免疫微环境。CRBN和MAPK在DLBCL中高表达,且CRBN的表达与MAPK表达呈正相关(P<0.05);CRBN和MAPK高表达患者容易从来那度胺治疗中获益(P<0.05)。结论:CRBN可能通过MAPK信号通路对DLBCL的发生发展起作用,CRBN和MAPK蛋白的表达可以作为来那度胺疗效的评估参考依据。

TP53基因在弥漫性大B细胞淋巴瘤中作用的研究进展

弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是全世界范围内发病率和病死率较高的恶性肿瘤之一。目前以药物治疗为主的综合治疗可有效改善DLBCL患者的转归,但仍有部分患者疗效不佳。抑癌基因TP53在肿瘤发生、发展过程中发挥着至关重要的作用,其表达变化与肿瘤细胞增殖、侵袭及迁移密切相关。TP53基因突变对DLBCL的发生、发展及预后分层的影响是近年研究的热点。深入研究TP53基因突变对DLBCL预后的影响,可为其靶向治疗及预后判断提供信息参考,且具有重要的临床应用价值。

载柔红霉素球形B细胞淋巴瘤-2基因反义硫代磷酸寡脱氧核苷酸纳米药物的构建及抗白血病的疗效研究

目的设计合成一种新型的自载体球形核苷酸纳米药物用于白血病联合治疗,并对其形貌、理化性质、药物缓释行为及体内外疗效进行研究。方法利用化学反应偶联1,3-二亚麻酸甘油酯(1,3-dilinolenin)和B细胞淋巴瘤-2基因(Bcl-2)反义硫代磷酸寡脱氧核苷酸(G3139),通过自组装的方式形成具有纳米囊结构的球形核苷酸,并包载化学治疗药物——柔红霉素(DNR),以此构建联合治疗球形核苷酸自载体纳米药物(DBD NP)。通过琼脂糖凝胶电泳检测分子间偶联情况;利用马尔文纳米粒度仪和透射电子显微镜测定其粒径、电位、形貌和稳定性;通过酶标仪检测DBD纳米药物的缓释行为;利用激光共聚焦扫描显微镜观察DBD NP的摄取情况;通过小动物活体成像仪和流式细胞仪研究DBD NP对白血病模型大鼠的治疗效果。结果DBD NP是粒径为140.5 nm球形纳米颗粒,电位为(-26.34±2.66)mV。在模拟血液环境中DBD NP在7 d内具有良好的稳定性,且能持续缓释药物DNR,到第5天累计释放药物量达到76.53%±2.01%。在LT12细胞的摄取实验中,DBD NP组DNR的荧光强度为71.03×10^(5),约是游离DNR组的8倍,表明该纳米颗粒能够显著提高白血病细胞的药物摄取量。动物实验进一步证实DBD NP可显著提高药物的治疗效果,相比游离DNR组,其杀伤白血病细胞的能力提高了2~4倍,将荷瘤大鼠生存期从23 d延长到29 d。结论球形核苷酸纳米颗粒DBD NP能够显著提高药物治疗白血病的效果,延缓大鼠白血病的发病进程,是一种具有一定潜力的新型纳米药物。

弥漫大B细胞淋巴瘤中MYD88、NAP1L5基因特征与临床特征及预后的关系

目的 探讨弥漫性大B细胞淋巴瘤(Diffuse Large B-cell Lymphoma, DLBCL)中MYD88和NAP1L5基因的特征,及其与临床表现和预后之间的关系。方法 分析本院2019年1月至2022年12月期间的87例DLBCL患者中MYD88和NAP1L5基因突变的情况,并分析其与临床特征的关系。评估影响DLBCL患者总生存期的相关因素。结果 87例患者中,31例出现MYD88基因异常,35例出现NAP1L5基因异常。两个基因共异常率为26.43%。MYD88和NAP1L5基因异常及共异常主要集中在ABC型DLBCL中,阳性率分别达74.19%、74.28%、73.91%。在Ⅲ~Ⅳ期病例中,MYD88基因异常和两基因共异常的比例(61.29%、65.21%)均高于I~II期的病例(P<0.05)。在IPI指数为3~5的病例中,MYD88基因异常的比例(64.51%)高于IPI指数为0~2的病例(P<0.05)。生存时间的单因素分析显示,病理分型、临床分期、MYD88、NAP1L5基因异常组和两基因共异常是影响因素。生存分析显示,不同病理分型、临床分期、MYD88基因状态、NAP1L5基因状态、MYD88、NAP1L5基因共异常情况患者的生存时间差异显著(P<0.05)。临床分期、MYD88和NAP1L5基因共异常是影响患者总生存期的独立因素(P<0.05)。结论 MYD88、NAP1L5基因异常与DLBCL的临床特征密切相关,临床分期和MYD88和NAP1L5基因的共异常是影响DLBCL患者总生存期的独立因素。

弥漫大B细胞淋巴瘤中铁死亡相关基因的表达及其与免疫细胞和信号通路的关系

目的通过癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)数据库分析弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)中铁死亡相关基因的表达及其与程序性死亡受体配体-1(programmed death ligand-1,PD-L1)和免疫细胞的关系,为DLBCL的治疗提供新的靶标。方法通过TCGA数据库查找获得22个铁死亡相关基因。从TCGA数据库获取48例DLBCL(DLBCL组)及54例反应性淋巴结增生患者(对照组)淋巴结标本的铁死亡相关基因以及PD-L1的表达数据。使用Wilcoxon秩和检验进行组间差异性表达分析。基因表达相关性分析采用Spearman相关性分析。采用R软件包pheatmap分析DLBCL中铁死亡相关基因表达与免疫细胞的相关性。采用R软件GSVA包分析铁死亡相关基因表达与磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(phosphatidylinositol 3 kinase-protein kinase B-mammalian target of rapamycin,PI3K-Akt-mTOR)信号通路的相关性。结果DLBCL中周期素依赖性激酶抑制因子1A(cyclin dependent kinase inhibitor 1A,CDKN1A)、70 kDa热休克蛋白5(heat shock 70 kDa protein 5,HSPA5)、内质膜蛋白复合体亚基2(endoplasmic membrane protein complex subunit 2,EMC2)、溶质载体家族7成员11(solute carrier family 7,member 11,SLC7A11)、金属硫蛋白1G(metallothionein 1G,MT1G)、热休克蛋白B1(heat shock protein B1,HSPB1)、谷胱甘肽过氧化酶4(glutathione peroxidase4,GPX4)、范可尼贫血互补群D2(Fanconi anemia complementary group D2,FANCD2)、柠檬酸合成酶(citrate synthase,CS)、CDGSH铁硫结构域1(CDGSH iron sulfur domain 1,CISD1)、法尼基二磷酸法尼基转移酶1(farnesyl diphosphate farnesyltransferase 1,FDFT1)、SLC1A5、转铁蛋白受体(transferrin receptor,TFRC)、核糖体蛋白L8(ribosomal protein L8,RPL8)、核受体共激活因子4(nuclear receptor coativator 4,NCOA4)、二肽基肽酶Ⅳ(dipeptidyl peptidaseⅣ,DPP4)和花生四烯酸15脂氧合酶(arachidonate-15-lipoxygenase,ALOX15)基因表达均上调(均P<0.05)。免疫细胞相关分析显示,铁死亡相关基因可激活体内巨噬细胞M1(P<0.05)。DLBCL中长链脂酰辅酶A合成酶4(acyl-CoA synthetase long chain family member 4,ACSL4)、CDKN1A、DPP4、EMC2、谷氨酰胺酶2(glutaminase 2,GLS2)、HSPA5、溶血卵磷脂酰基转移酶3(lysophosphatidylcholine acyltransferase 3,LPCAT3)、MT1G、NCOA4、红细胞衍生核因子2样蛋白2(nuclear factor erythroid 2-like-2,NFE2L2)、精脒/精胺N1-乙酰基转移酶1(spermidine/spermine N1-acetyltransferase 1,SAT1)、SLC7A11和TFRC这些铁死亡相关基因的表达均与PD-L1表达呈正相关(均r>0.4,均P<0.05)。铁死亡相关基因LPCAT3、NCOA4和TFRC的表达均与PI3K-AktmTOR通路呈正相关(均r>0.4,均P<0.05)。结论多数铁死亡相关基因在DLBCL组织中高表达,且与PD-L1、免疫浸润及PI3K-Akt-mTOR通路有关。

弥漫大B细胞淋巴瘤中ERK和p38的表达及临床病理学意义

目的探讨ERK和p38在弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中的表达与各临床病理指标之间的关系,及其与预后的相关性。方法运用免疫组化检测152例弥漫大B细胞淋巴瘤中ERK和p38阳性表达情况,应用SPSS 23.0软件分析其与各临床病理指标的关系。结果在DLBCL中,ERK、p38的阳性率分别为68.4%、50%,ERK、p38在肿瘤直径>4 cm中阳性表达率高,差异均有统计学意义,且均与肿瘤直径显著正相关。p38在结内病变和结外侵犯>2个淋巴结阳性表达率更高,差异有统计学意义,且与结外侵犯正相关,与原发部位负相关。多因素分析中,表现状态评分、LDH水平和R-CHOP治疗是影响DLBCL患者总生存期的独立危险因素。结论这些发现表明ERK和p38在DLBCL中的致癌作用,提示它们是DLBCL潜在的治疗靶点。

以皮肤肿块为首发临床表现的伴MYC和BCL2重排弥漫性大B细胞淋巴瘤

报告1例以皮肤肿块为首发临床表现的伴细胞性骨髓细胞瘤病病毒癌(MYC)基因和B细胞淋巴瘤因子2(BCL2)基因重排弥漫性大B细胞淋巴瘤。患者女,87岁。左侧眉弓上方皮肤结节1年。皮肤科检查:左眉上方一肤色圆形肿物,隆起于皮肤表面,肿物表面可见浸润性红斑,伴少许渗出,并见结痂、鳞屑,边界清楚。皮损组织病理检查:表皮形态正常,真皮层内大量母细胞样淋巴细胞结节状浸润。免疫组化:母细胞样淋巴细胞CD45、CD79a、B细胞淋巴瘤因子6(BCL6)、细胞周期蛋白D1(cyclin D1)及MYC均(+);CD3、CD2、CD30、细胞角蛋白(CKP)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)及Epstein-Barr病毒编码RNA(EBER)均(-)。荧光原位杂交检测:MYC、BCL2及BCL6均重排。诊断:伴MYC和BCL2重排弥漫性大B细胞淋巴瘤。患者未治疗,2个月后死亡。

伊布替尼联合维奈托克方案治疗复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的临床研究

目的:探讨伊布替尼联合维奈托克治疗复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)的临床疗效,并分析影响疗效及预后的因素。方法:回顾性分析2017年8月至2022年7月本院收治的62例R/R DLBCL患者的临床资料,患者均接受伊布替尼联合维奈托克治疗,评估临床疗效及药物安全性,观察患者的临床特征对化疗近期疗效、总生存期(OS)的影响。结果:62例患者的客观缓解率(ORR)为48.39%。病变部位在结外、NCCN-IPI中高危/高危、IPI中高危/高危、进展或复发时间<12个月是影响R/R DLBCL患者化疗近期疗效的危险因素(均P<0.05)。最常见的毒副作用为中性粒细胞减少(75.19%),其中Ⅲ-Ⅳ级中性粒细胞减少的发生率高达52.71%。62例患者1年和2年OS率分别为48.51%和31.56%,中位OS时间为12个月。多因素分析结果显示,化疗后客观缓解[HR=0.080(95%CI:0.028-0.235)]是R/R DLBCL患者OS的保护性因素,NCCN-IPI中高危/高危[HR=4.828(95%CI:1.546-15.080)]是影响R/R DLBCL患者预后的独立危险因素。结论:伊布替尼联合维奈托克可作为R/R DLBCL的有效治疗方案,NCCNIPI可作为预后的评价指标,化疗后客观缓解能使患者获得更好的OS。

不同预防策略对弥漫大B细胞淋巴瘤中枢复发的疗效分析

目的:比较大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)和来那度胺作为不同的预防中枢神经系统(CNS)复发策略在初治弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中的预防疗效。方法:回顾性分析福建省立医院和福建省肿瘤医院2012年1月-2022年6月初治CNS复发高风险的DLBCL患者资料,根据预防方案将患者分为HD-MTX组和来那度胺组。每组根据CNS-IPI评分和/或睾丸累犯将患者进一步分为高危组和中危组,评估不同治疗组及危险亚组CNS无复发生存率、治疗相关不良反应,以及不同预防策略对总生存率和无进展生存(PFS)率的影响。结果:CNS复发高风险DLBCL患者共200例其中HD-MTX组120例来那度胺组80例。根据HD-MTX预防时间的不同将HD-MTX组患者又分为诱导化疗结束后和化疗间歇期两组,两组分别80例和40例。中位随访48(14-133)个月,HD-MTX组和来那度胺组4年CNS无复发生存率分别93.6%和90.4%(P>0.05);4年PFS率分别为57.2%和69.4%(P>0.05),来那度胺组PFS有改善的趋势;4年总生存率分别为68.8%和75.6%,比较差异无统计学意义(P>0.05)。进一步亚组分析显示,HD-MTX组和来那度胺组中的高危患者4年CNS无复发生存率分别为91.7%和83.4%(P>0.05),未显示出CNS复发风险差异;而4年PFS率分别为49.5%和64.2%,比较差异有统计学意义(P<0.05)。HD-MTX组共收集248个周期进行不良反应分析,发生粒细胞减少伴感染有25个周期(占10.1%);来那度胺组在240个周期中有20个周期发生粒细胞减少伴感染(占8.3%),两组均未发生治疗相关死亡。结论:与HD-MTX相比,来那度胺联合免疫化疗在改善预后的同时可兼顾中枢预防是一种安全、耐受性良好的中枢预防策略。

多参数MRI鉴别鼻腔鼻窦嗅神经母细胞瘤与弥漫大B细胞淋巴瘤的价值

目的探讨MRI多参数在鉴别嗅神经母细胞瘤(olfactory neuroblastoma,ONB)和鼻腔鼻窦弥漫大B细胞淋巴瘤(diffusion large B cell lymphoma,DLBCL)中的价值。方法34例鼻腔鼻窦ONB和29例DLBCL患者治疗前行MRI检查。MRI评估指标包括常规征像和半定量参数。连续变量比较采用独立样本t检验或秩和检验,分类变量比较采用χ^(2)检验。二元Logistic回归用于识别最有诊断能力的MRI指标。结果ONB T2WI呈等稍高信号,累及嗅裂,易形成颅内肿块(P=0.004);DLBCL T2WI呈等略低信号(P<0.001),常累及上颌窦、眼眶(P<0.001,P=0.024)。ONB的鼻甲外移、边缘分叶征较DLBCL多见(P=0.001,P=0.004)。ONB的ADC_(ave)值更高(P<0.001),CI_(max)、WR更大(P<0.001、P=0.011),TTP小(P=0.003),TIC曲线流出型更多(P=0.022)。Logistic回归显示部位(累及嗅裂或上颌窦)、T2WI信号、ADC0.82值及以TTP52是鉴别ONB和DLBCL的独立影响因素。结论MRI的多参数联合有助于鉴别鼻腔鼻窦ONB和DLBCL。

周永明教授中药经验方维持治疗侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤的探索性研究

目的探索性研究周永明教授中药经验方维持治疗侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤的疗效。方法回顾性分析53例患者,分析中药经验方维持治疗的中长期疗效及相关因素。结果患者男女比例为1.2∶1,平均年龄为(55.75±14.4)岁,其中弥漫大B细胞型40例,GCB 16例,Non-GCB 23例,滤泡性型(Ⅲ级)6例,套细胞型7例。中位无进展生存期(PFS)为16个月(范围2~45个月),ECOG评分2分以上(P=0.039)、LDH高表达(P<0.001)、IPI中高危/高危(P=0.005)是影响PFS的不良因素,IPI中高危/高危(P=0.002)、LDH高表达(P<0.001)是缩短PFS的危险因素。结论中药经验方维持治疗侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤具有一定疗效,值得进一步挖掘并形成制剂推广。

Caspase-9和CMYC在弥漫性大B细胞淋巴瘤中的表达及与患者病理特征和预后的关系

目的探讨半胱氨酸蛋白酶-9(Caspase-9)和细胞性骨髓细胞瘤病病毒癌基因(CMYC)在弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)组织中的表达及其与患者病理特征和预后的关系。方法选取2017年2月至2020年2月周口市中心医院收治的60例DLBCL患者纳入研究,比较DLBCL肿瘤组织及病灶旁正常组织的Caspase-9、CMYC表达水平,分析Caspase-9、CMYC表达与临床病理特征的关系,比较预后良好和预后不良患者的临床病理特征、Caspase-9、CMYC表达水平,采用二元Logistic回归分析DLBCL患者预后不良的影响因素。结果DLBCL患者肿瘤组织中Caspase-9阳性率为43.33%,明显低于正常组织的80.56%,CMYC阳性率为36.67%,明显高于正常组织的13.88%,差异均有统计学意义(P<0.05);Ann Arbor分期Ⅰ~Ⅱ期、国际预后指数(IPI)评分0~2分患者DLBCL肿瘤组织Caspase-9阳性率明显高于Ⅲ~Ⅳ期和3~4分患者,CMYC阳性率低于Ⅲ~Ⅳ期、3~4分患者,差异均有统计学意义(P<0.05);预后不良患者Ann Arbor分期中Ⅲ~Ⅳ期占比、IPI评分中3~4分占比、CMYC阳性表达占比分别为73.08%、65.38%、69.23%,均高于预后良好组的35.29%、32.35%、11.76%,Caspase-9阳性表达占比为23.08%,低于预后良好组的58.82%,差异均有统计学意义(P<0.05);Ann Arbor分期、IPI评分、Caspase-9、CMYC均为影响DLBCL患者预后不良的独立影响因素(P<0.05),其中Ann Arbor分期Ⅲ~Ⅳ期预后不良风险是Ⅰ~Ⅱ期的9.008倍;IPI评分3~4分预后不良风险是0~2分的10.298倍;Caspase-9表达阳性预后不良风险是阴性的0.622倍;CMYC表达阳性预后不良风险是阴性的19.922倍。结论Caspase-9、CMYC异常表达参与DLBCL的进展,与肿瘤恶性程度有关,且Caspase-9、CMYC异常表达是DLBCL预后不良的独立影响因素,对DLBCL预后具有一定的预测价值,可作为预测DLBCL患者预后的参考指标。

淋巴结滤泡辅助T细胞淋巴瘤伴B细胞克隆性增生10例临床病理特征分析

目的探讨淋巴结滤泡辅助T细胞淋巴瘤血管免疫母细胞型(nodal follicular helper T cell lymphoma,angioimmunoblastic-type,nTFHL-AI)伴B细胞克隆性增生的临床病理学特征、免疫表型、分子特征、治疗及预后。方法收集10例nTFHL-AI伴B细胞克隆性增生患者的临床病理资料,分别行HE、免疫组化和基因重排检测,并复习相关文献。结果10例患者中男性5例,女性5例,中位年龄73岁。临床表现以全身淋巴结肿大、脾肿大及B症状为主;Ann Arbor分期:Ⅳ期8例,Ⅰ+Ⅱ期2例。实验室检查以β2微球蛋白和乳酸脱氢酶(LDH)升高,血红蛋白、红细胞和血小板减少为主,血浆EBV核酸定量阳性8例。镜下均可见典型结节状聚集或散在的透明细胞、分枝状高内皮血管及增生杂乱“风吹”状的滤泡树突网。肿瘤细胞背景中嗜酸性粒细胞浸润0~5个/HPF 7例,5~10个/HPF 2例,>50个/HPF 1例。浆细胞含量≤5%6例,浆细胞含量10%和20%各1例,浆细胞含量较多(30%)2例。组织细胞明显增生7例。见RS样大细胞1例。背景中含大量B细胞5例,含少量B细胞5例。10例患者均表达T细胞标志物,滤泡辅助性T细胞标志物CD10、BCL6、CXCL13和PD-1同时阳性6例,BCL6、CXCL13和PD-1同时阳性10例。EBER原位杂交阳性8例。10例患者均检测到TCR基因重排和IG基因重排阳性。所有患者诊断后均行化疗,其中3例疾病进展死亡。结论伴B细胞克隆性增生nTFHL-AI中,B细胞的克隆性增生与EBV是否感染及感染细胞的数量无关,同时浆细胞增生提示预后不良。

伴IRF4重排的大B细胞淋巴瘤的临床病理特征及预后分析

目的 探讨伴IRF4重排的大B细胞淋巴瘤(large B-cell lymphoma with IRF4 rearrangement, LBCL-IRF4r)的临床病理学特征、诊断和鉴别诊断。方法 收集8例LBCL-IRF4r临床资料,采用HE染色、免疫组化EnVision两步法、原位杂交和FISH法进行检测,观察组织学、免疫表型和分子遗传学特征,并结合相关文献进行复习。结果 8例LBCL-IRF4r中,男女比为1.67∶1,年龄10~53岁,平均25.8岁,其中发生于扁桃体5例,鼻咽2例,左腹股沟淋巴结1例。镜下肿瘤呈滤泡、弥漫或滤泡和弥漫混合的生长模式,肿瘤细胞为典型的中心母细胞或中等至大的母细胞样细胞,具有细腻的染色质和不明显的核仁,核分裂象、凋亡小体易见,未见星空现象。免疫表型:8例LBCL-IRF4r的肿瘤细胞均弥漫强表达CD20(8/8)、PAX5(2/2)、CD79a(3/3)、BCL6(8/8)和MUM-1(8/8),表达CD10(7/8)、BCL2(5/8)和CD5(4/8),不表达Cyclin D1、CD23、CD30,Ki67增殖指数70%~95%。EBER原位杂交均阴性。FISH检测8例均有IRF4基因分离(8/8),部分病例有BCL6基因分离(1/2),未检出MYC(0/4)和BCL2(0/3)基因分离。结论 LBCL-IRF4r好发于儿童和青少年,弥漫性强表达MUM-1,具有特征性IG∷IRF4基因重排,预后好,需与其它类型的大B细胞淋巴瘤鉴别。