靶向B细胞耗竭药物治疗视神经脊髓炎谱系疾病的研究进展

视神经脊髓炎谱系疾病是一种由水通道蛋白-4抗体介导的中枢神经系统炎症性自身免疫性脱髓鞘性疾病,以视神经炎和长节段横贯性脊髓炎为主要临床表现,具有高复发率、高致残率的特点。从靶点、疗效、不良反应等方面综述靶向B细胞耗竭药物治疗视神经脊髓炎谱系疾病的研究进展,以期指导临床应用靶向B细胞耗竭药物治疗视神经脊髓炎谱系疾病。

双重滤过血浆置换联合利妥昔单抗的早期全程B细胞耗竭方案对增殖性狼疮性肾炎的短期疗效

目的 探讨双重滤过血浆置换(DFPP)联合利妥昔单抗(RTX)的早期全程B细胞耗竭方案治疗增殖性狼疮性肾炎(LN)的短期疗效。方法 选择2019年7月—2022年6月间在复旦大学附属中山医院经肾穿刺活组织检查(简称活检)确诊为增殖性LN的64例患者,根据治疗方案分为传统药物组和早期全程B细胞耗竭组。随访时间为6个月,采集基线和随访期间临床参数、患者总体生存率和肾脏转归情况,比较两种治疗方案的安全性和有效性。结果 将符合纳排标准的48例患者纳入统计分析,其中传统药物组34例,早期全程B细胞耗竭组14例。随访1个月时,早期全程B细胞耗竭组的CD19细胞数和抗dsDNA抗体滴度显著低于传统药物组,补体C3水平显著高于传统药物组(P<0.001或<0.05);随访6个月时,早期全程B细胞耗竭组的尿红细胞计数、CD19细胞数、血肌酐水平、24 h尿蛋白定量和抗dsDNA抗体滴度均显著低于传统药物组(P<0.001或<0.05),总补体水平显著高于传统药物组(P<0.05)。生存曲线分析显示,两组间总体生存率和肾脏存活率的差异均无统计学意义(P值均<0.05)。传统药物组患者肾脏完全缓解率和部分缓解率均为41.2%(14/34)、不缓解率为17.6%(6/34),早期全程B细胞耗竭组患者肾脏完全缓解率为11/14、部分缓解率为3/14、不缓解率为0,两组患者肾脏缓解情况构成的差异具有统计学意义(P=0.044)。两组不良事件发生率的差异无统计学意义(P=0.104)。结论 与传统药物治疗相比,早期全程B细胞耗竭治疗有助于早期、迅速清除外周血中的自身抗体和免疫复合物沉积,在6个月的短期随访中显示出更好的肾脏预后,为增殖性LN的治疗提供了可行的新方案。

以B细胞为靶标的类风湿性关节炎的治疗

类风湿性关节炎(RA)是人类的一种系统性自身免疫性疾病。利妥昔单抗(rituximab)作为一种针对B细胞特异性抗原CD20的人-鼠嵌合单克隆抗体,是首个以B细胞为靶标治疗RA的药物。根据美国类风湿学学会(ACR)20,50,70反应标准,甲氨蝶呤与利妥昔单抗联用能显著减轻类风湿因子血清阳性的RA的体征和症状,且比较安全。在一项双盲对照的Ⅱ期临床试验中,贝利单抗(belimumab)有较好的耐受性和良好的效应。

B细胞在多发性硬化发病中的作用机制及相关治疗进展

多发性硬化(MS)是青壮年神经功能障碍最常见的病因之一,是中枢神经系统典型的炎症性脱髓鞘疾病,可导致髓鞘和轴突损伤。关于MS的发病机制有很多报道,B细胞耗竭疗法(如抗CD20单克隆抗体的成功应用)提示了B细胞在触发MS疾病中的关键作用。本文对近年来B细胞在MS发病中的作用机制及相关治疗进行述评,以帮助临床医生提高对MS发病机制及治疗的认识。

不同B细胞亚群在多发性硬化中的作用

多发性硬化(MS)是一种以中枢神经系统(CNS)脱髓鞘及持续的炎症反应为特征的神经自身免疫性疾病。长期以来MS被认为是由T细胞介导的疾病,然而,临床上MS抗CD20 B细胞耗竭治疗(BCDT)效果出人意料,凸显了B细胞在MS中的重要作用。但随着BCDT在MS中的应用,治疗后的副作用也显现出来。随着人们对B细胞知识的不断加深,了解不同B细胞亚群在疾病中的不同作用或许是找到解决临床副作用的关键。已知B细胞发育过程中不同B细胞亚群对MS的相对贡献目前还只是部分阐明。为此,本文主要从B细胞发育过程中不同B细胞亚群在MS中的相对贡献进行阐述,为深入探讨B细胞在MS发病机制和临床治疗策略中的作用提供科学思路。

B细胞水平监测在1例单剂量利妥昔单抗治疗特发性膜性肾病中的应用

1例63岁男性肾病综合征患者,病理结果为膜性肾病Ⅱ期,首次使用利妥昔单抗后,患者因肾病综合征继发脑梗死,转专科治疗脑梗死而中断利妥昔单抗常规治疗。临床药师通过分析文献资料,发现利妥昔单抗耗竭B细胞的作用在个体间差异较大,综合考虑患者原发病、合并症及经济性等因素后,选择通过监测B细胞水平指导治疗,该患者实现临床部分缓解(尿蛋白较基线下降>50%且最终尿蛋白为0.3~3.5 g·d^(-1))且降低了治疗费用。

利妥昔单抗治疗对特发性膜性肾病患者外周血T淋巴细胞亚群影响的研究进展

膜性肾病(MN)是一组以肾小球基底膜上皮细胞下免疫复合物沉积伴基底膜弥漫增厚为病理特征的疾病,其中70%~80%因病因不明被称为特发性膜性肾病(IMN)。近年来,随着抗M型磷脂酶A2受体(PLA2R)抗体、Ⅰ型血小板反应蛋白7A域(THSD7A)等自身抗体在IMN患者外周血中被发现,B淋巴细胞在IMN中的致病作用已逐渐引起重视。利妥昔单抗(RTX)是一种人/鼠嵌合型单抗,可耗竭CD20+B淋巴细胞,以减少自身抗体的产生。T淋巴细胞与B淋巴细胞在功能上相辅相成,IMN患者已被证实亦存在T淋巴细胞亚群数量和功能紊乱,故纠正T淋巴细胞亚群失衡可能是RTX发挥作用的另一重要机制。本文综述利妥昔单抗对IMN患者外周血T淋巴细胞的影响及其临床意义,以期为多靶点治疗IMN提供理论依据。

小剂量利妥昔单抗改善早期中高风险膜性肾病疾病进展:一项探索性研究

膜性肾病(membranous nephropathy,MN)是成人原发性肾病综合征(nephrotic syndrome,NS)最常见的病因,近年来研究发现PLA2R是MN的关键致病靶抗原,且其发现给利妥昔单抗(rituximab,RTX)等靶向B细胞的治疗提供了理论基础,然而针对抗体的早期干预是否能有效地阻止MN的进展仍有待进一步探索。我们系统分析了2019年10月至2023年3月在我中心接受RTX治疗的13例PLA2R抗体相关早期中高危MN患者的临床特征和随访。早期中高危MN定义为基线或入院时抗PLA2R抗体滴度超过50 RU/mL,但尚未出现NS状态。患者在基线评估中位时间4.1个月(IQR 1-7.7)启动RTX治疗,此后中位随访时间为27个月(IQR 23-45),期间均未发展至NS,12例(92.3%)在随访2年或末次随访时评估为完全或部分缓解。随访期间未发生死亡、严重感染或其他严重不良反应。RTX对早期中高危MN患者具有良好的疗效和安全性,适时启动抗体清除治疗可能有利于长期疾病控制和远期肾脏预后。

重症肌无力靶向治疗进展

重症肌无力(myasthenia gravis, MG)是一种慢性的、波动的、补体和抗体介导的自身免疫性疾病,针对骨骼肌突触后神经肌肉连接的疾病。临床上主要表现为全身或局部肌肉无力、容易疲劳等症状。乙酰胆碱酯酶和皮质类固醇仍然是一线治疗,静脉注射免疫球蛋白(IVIG)和血浆置换(PE)为急性加重期的推荐疗法,特别是重症肌无力危象。然而,MG的治疗需要长期的免疫抑制,传统药物有多样选择性,但需长时间才能起作用,并有相应的不良反应,大约10%~15%的MG患者对传统疗法无效。过去十年,已经出现了几种新的生物制剂,包括补体抑制剂、新生儿Fc受体(FcRn)抑制剂、B细胞耗竭剂等,它们具有靶向性的免疫治疗,副作用少,起效快等特点。本文就几种生物制剂的疗效、安全性等进行综述。

新型生物和靶向制剂治疗难治性类风湿关节炎的研究进展

目的:了解新型生物和靶向制剂治疗难治性类风湿关节炎(RRA)的临床研究进展,为临床合理使用该类药物提供参考。方法:对可用于治疗RRA的生物和靶向制剂的作用机制、临床疗效和安全性等方面的研究进展进行综述。结果与结论:可用于治疗RRA的生物制剂包括肿瘤坏死因子抑制剂(TNFi)、白细胞介素(IL)受体拮抗剂、B细胞耗竭剂及T细胞靶向药物等,靶向制剂包括Janus激酶(JAK)抑制剂等。TNFi(如阿达木单抗、英夫利西单抗等)主要通过阻断一些信号通路的转导而阻止炎症细胞聚集,是较早应用于改善RRA症状的生物类抗风湿药物,现有临床证据较为充分、应用较为广泛。IL受体拮抗剂(如托珠单抗、西鲁库单抗等)主要通过抑制外周血和关节液中IL-1、IL-6等的高表达来发挥作用,已被广泛用于治疗RRA。B细胞耗竭剂中,利妥昔单抗和贝利尤单抗在我国治疗RRA尚属超适应证用药,临床使用需持谨慎态度。T细胞靶向药物阿巴西普是目前唯一一个可用于治疗RRA的选择性T细胞共刺激调节剂,但其上市时间短,国内临床数据较少。对于TNFi反应不足的RRA患者可选择使用JAK抑制剂,如托法替布、巴瑞替尼等。由于每种药物具有不同的病理生理靶点,其临床效果和安全性也各不相同,随着更多临床有效性和安全性数据的公布,越来越多不同作用靶点的生物和靶向制剂将获批用于RRA的临床治疗,可为控制患者临床症状、阻止炎症恶化、改善其生活质量发挥重要作用。

低剂量利妥昔单抗治疗顽固和复发性狼疮性肾炎的临床观察

目的:初步探讨低剂量利妥昔单抗(RTX)联合免疫抑制剂治疗顽固和复发性狼疮性肾炎(LN)的临床疗效。方法:23例LN患者(女性16例、男性7例;顽固性LN 18例、复发性LN 5例)先接受单剂RTX 375 mg/m^(2),6月时6例再次予RTX 375 mg/m^(2)(常规剂量维持组),17例给予每3个月一次RTX 100 mg(小剂量维持组)。除RTX外,患者均联合激素和钙调神经蛋白抑制剂(CNI,n=18)或吗替麦考酚酯(MMF,n=5),随访时间至少24月。B细胞耗竭定义为CD19^(+)细胞<5个/μL,B细胞重建定义为CD19^(+)细胞≥5个/μL。回顾性分析两种RTX方案治疗顽固和复发性狼疮LN的临床疗效及影响疗效的因素。结果:23例LN接受RTX治疗后第1个月、第3个月、第6个月、第12个月时B细胞耗竭率分别为87.0%,65.2%,43.5%和65.2%。共20例(87%)获得缓解,其中9例(39.1%)达到完全缓解,11例部分缓解。顽固性LN中15例(83.3%)获得缓解,复发LN均获得缓解。低剂量维持组和常规剂量维持组缓解率(88.2%vs 83.3%)及完全缓解率(41.4%vs 33.3%)无显著统计差异。中位随访30(25,38)月,末次随访时16例(69.6%)保持缓解,7例(35%)复发,复发中位时间为18(6,21)月,复发患者B细胞均重建,中位CD19^(+)细胞计数为19(6,22)个/μL。单因素COX回归分析发现,女性、补体C4高,12月内B细胞耗竭持续时间>5.5月者LN复发风险显著降低,而第12个月B细胞重建复发风险显著升高(HR=22.2,95%CI 2.6~200,P=0.005)。2例患者在RTX治疗3月内并发感染,无患者死亡。结论:低剂量RTX联合免疫抑制治疗顽固性和复发LN能获得与标准RTX剂量相同的高缓解率,持续B细胞耗竭显著降低LN复发的风险。低剂量RTX方案治疗LN值得临床进一步研究。

超小剂量利妥昔单抗治疗狼疮性肾炎的临床观察研究

目的:探讨超小剂量利妥昔单抗(RTX)方案治疗狼疮性肾炎(LN)的疗效及安全性。方法:34例LN接受超小剂量RTX(RTX 100 mg/周×4周后改为RTX 100 mg每2~3个月一次)并联合免疫抑制剂治疗。B细胞耗竭和B细胞完全耗竭分别定义为CD19^(+)细胞<5个/μL和CD19^(+)细胞<1个/μL,B细胞重建定义为CD19^(+)细胞≥5个/μL。分析超小剂量方案治疗LN 12月的疗效和不良反应。结果:34例LN中19例为难治性LN,8例为复发LN,7例为初发LN。治疗前11例表现为肾病综合征,8例合并急性肾损伤(AKI),7例合并严重自身免疫性溶血性贫血和(或)免疫性血小板减低。RTX 100 mg/周×4周时33例(97.1%)达到B细胞完全耗竭,12月内持续B细胞耗竭及完全耗竭的比例分别为67.6%和52.9%。12月内累积32例(94.1%)患者获得肾脏缓解,其中12例(35.5%)获得肾脏完全缓解,7例免疫性血细胞减少患者血细胞均升至正常。RTX治疗后第6个月、第9个月、第12个月肾脏缓解率分别为82.4%、88.2%及91.1%,初发、复发及难治性LN患者的肾脏缓解率无差异(分别为85.7%、100%、94.7%),初发LN的完全肾脏缓解率显著高于难治性LN(71.4%vs 21.1%,P=0.024)。12月内11例患者B细胞重建,其中2例LN复发。3例并发感染,无一例死亡。结论:超小剂量RTX联合免疫抑制剂对顽固、复发和初发LN均显示很高的临床缓解率,值得进一步临床随机对照研究。

靶向B细胞相关生物制剂治疗系统性红斑狼疮的研究进展

系统性红斑狼疮(Systemic Lupus Erythematosus,SLE)是一种以不可逆的多系统、多器官损伤为特点,具有临床复杂性和个体异质性的自身免疫性疾病,糖皮质激素、免疫抑制剂及抗疟药在SLE的治疗中占据重要地位,其中羟氯喹至今仍被国内外指南认为是SLE治疗的基石,然而这些药物的毒副作用、部分患者疗效欠佳等问题在长期的临床应用过程逐渐暴露,因此探索新型药物是SLE治疗的必然方向。B细胞异常活化是SLE发病的关键机制,贝利尤单抗、泰它西普等靶向B细胞制剂的获批应用,为靶向B细胞治疗SLE提供了明确的方向。本文通过对B细胞相关生物制剂治疗SLE的机制及研究现状进行综述,为SLE治疗提供更多科学依据。