系统性红斑狼疮患者应用靶向B细胞治疗后发生中枢神经系统病变文献病例分析

目的探讨系统性红斑狼疮(SLE)患者经靶向B淋巴细胞生物制剂治疗后发生中枢神经系统不良反应的临床特征。方法检索国内外相关数据库(截至2023年5月),收集系统性红斑狼疮患者经贝利尤单抗、利妥昔单抗治疗后发生中枢神经系统病变的病例报告类文献,提取患者的基本信息、贝利尤单抗或利妥昔单抗用药情况(用法用量、单用或联用、联用方案等)、中枢神经系统病变发生时间、临床表现、影像学特征、临床治疗及转归等,并进行描述统计分析。结果检索到进行性多灶性脑白质病(PML)患者14例,发病年龄(50.71±11.45)岁;可逆性后部脑病综合征(PRES)患者24例,发病年龄(30.67±14.93)岁。纳入有详细病例报道的患者共7例,7例患者均未合并HIV感染、恶性肿瘤及其他自身免疫性疾病。7例患者均经磁共振检查确诊,均未行脑组织活检。临床表现:癫痫5例,视物模糊或视力丧失3例,构音障碍或失语2例,头痛2例,昏迷1例,血压升高4例。最终7例患者中1例死亡。结论应用靶向B细胞治疗后,SLE患者中枢神经系统副作用多发生在疾病活动期且合并使用其他免疫抑制剂时。患者的临床表现容易与神经精神狼疮混淆,导致病情延误,提示在使用靶向B细胞生物制剂治疗时,应评估SLE患者发生中枢神经系统副作用的潜在风险。

自身免疫性皮肤科疾病的B细胞-靶向生物治疗

B细胞靶向生物学疗法包括抗B细胞表面标记的抗体和B细胞存活和信号因子的抑制剂。抗CD20的利妥昔单抗去除B细胞最初用于B细胞淋巴瘤,现已由FDA批准治疗类风湿性关节炎,并有效地用于多种自身免疫性皮肤科疾病。B细胞在自身免疫中作用并不仅是产生自身抗体。进一步了解B细胞在自身免疫中的复杂作用将有助于研发具有更佳疗效和安全性的疗法。

Zeste同源物2增强子在桥本甲状腺炎B淋巴细胞亚群中的表达及其抑制剂的治疗机制及效果研究

背景甲状腺自身抗体是诊断桥本甲状腺炎(HT)的标志,B淋巴细胞在HT的发病机制中发挥重要作用。Zeste同源物2增强子(EZH2)是一种表观遗传学蛋白,在淋巴细胞的发育与功能调控中扮演重要角色。目的本研究探讨EZH2在HT甲状腺组浆母细胞及浆细胞中的表达,进一步探讨EZH2抑制剂在实验性自身免疫甲状腺炎(EAT)模型中的治疗作用。方法收集北京大学第一医院2010—2020年6例行甲状腺手术的患者,取肿瘤对侧的甲状腺组织(HT及正常甲状腺组织各3例),通过RNA-seq筛选B淋巴细胞相关基因的表达情况;收集16例HT患者的甲状腺组织和8例健康对照(HD)甲状腺组织,分别利用免疫组化及免疫荧光验证EZH2在HT甲状腺组织中B淋巴细胞中的表达;收集25例HT甲状腺细针穿刺液(FNA)、19例HT外周血以及12例健康人外周血样本应用流式细胞分析检测EZH2在浆母细胞及浆细胞中的表达改变。将15只7周龄NOD.H-2^(h4)小鼠EAT模型分为对照组(n=5)、EAT无注射(n=5)或注射EZH2抑制剂GSK126处理组(10 mg/kg,腹腔注射3次/周,n=5),8周后观察甲状腺炎症程度及甲状腺球蛋白抗体(TgAb)水平的改变。结果RNA-seq结果显示,相较于正常甲状腺组织,HT甲状腺组织中EZH2水平上调,一些与B淋巴细胞表型相关的基因例如CD19、CD27、CD38、CD52相应增加。免疫组化结果显示,16例HT甲状腺组织标本中EZH2免疫组化染色均可在生发中心(GC)见到阳性细胞,呈强阳性,8例正常甲状腺组织染色中未观察到阳性细胞。HT甲状腺组织中EZH2染色高表达在GC区,EZH2特异性地表达在CD_(19)^(+)B淋巴细胞中。流式细胞术检测结果显示HT FNA样本中CD_(19)^(+)B淋巴细胞、浆母细胞及浆细胞比例均高于HD外周血、HT外周血样本(P<0.01),HT FNA样本中EZH2在CD_(19)^(+)B淋巴细胞、浆母细胞中的阳性比例高于HT外周血(P<0.005)。小鼠实验中,EAT组甲状腺的淋巴细胞浸润较对照组增加。GSK126处理组炎症程度评分和TgAb水平高于对照组,低于EAT组(P<0.001)。结论EZH2在HT甲状腺组织CD_(19)^(+)B淋巴细胞中表达异常升高,可能促进了B淋巴细胞分化成浆细胞进而促进自身抗体生成破坏甲状腺,EZH2抑制剂可以减缓EAT模型甲状腺炎症程度。浆母细胞中EZH2表达增加可能参与了HT的发病机制,EZH2可能成为治疗HT的新靶点,相关机制需要进一步深入研究。

B细胞激活因子及其靶向药物与炎症性肠病的研究进展

B细胞激活因子(B-cell activating factor,BAFF)作为B细胞的关键调节因子,参与多种自身免疫性疾病。炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)是一组病因尚不明确的慢性、反复发作的肠道炎症性疾病,近年来全球发病率呈上升趋势。多种因素引起的异常免疫反应与IBD发病密切相关,B细胞异常活化及自身抗体产生增加在溃疡性结肠炎的发病中已得到证实,而BAFF是否参与IBD发病机制尚不明确。该文就目前关于BAFF在IBD发病机制中的潜在作用以及在IBD中针对BAFF的靶向治疗研究进行综述,旨在为IBD靶向治疗提供思路。

弥漫大B细胞淋巴瘤治疗的研究进展

弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)属于侵袭性B细胞淋巴瘤,目前利妥昔单抗联合环磷酰胺+蒽环类+长春碱类+糖皮质激素(R-CHOP方案)已成为治疗DLBCL的一线治疗方案,但部分患者存在复发或疾病进展情况,针对这类患者的治疗仍是目前临床研究关注的重点。目前针对复发/难治DLBCL患者的治疗主要有抗体药物偶联物、靶向药物、免疫检查点抑制剂、细胞免疫治疗及造血干细胞移植等,有望为患者的疾病预后带来显著改善。

外周血中miR-34b表达水平对Ⅲb~Ⅳ期NSCLC患者靶向治疗效果及预后的评估价值分析

目的:探究外周血中微小RNA-34b(miR-34b)表达水平对Ⅲb~Ⅳ非小细胞肺癌(NSCLC)患者靶向治疗效果及预后的评估价值。方法:选取2020年1月至2022年1月于我院接受靶向治疗的104例NSCLC患者作为研究对象,根据靶向治疗效果分为有效组(n=40)及无效组(n=64)。所有患者治疗后均接受1年随访,根据预后情况分为生存组(n=32)及死亡组(n=72)。实时定量PCR检测外周血中miR-34b,采用受试者工作特征曲线(ROC)分析外周血miR-34b表达水平对Ⅲb~Ⅳ期NSCLC患者靶向治疗效果及预后的评估价值,采用Kaplan-Meier生存曲线分析不同外周血miR-34b表达水平与Ⅲb~Ⅳ期NSCLC患者预后的关系。结果:有效组外周血miR-34b表达水平高于无效组(P<0.05);ROC曲线显示,外周血miR-34b表达水平评估Ⅲb~Ⅳ期NSCLC患者靶向治疗效果的AUC为0.856(P<0.05);存活组外周血miR-34b表达水平高于死亡组(P<0.05);ROC曲线显示,外周血miR-34b表达水平评估Ⅲb~Ⅳ期NSCLC患者预后的AUC为0.916(P<0.05);Log-rank检验显示,miR-34b>2.16组和miR-34b≤2.16组患者生存率比较,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:外周血miR-34b表达水平与Ⅲb~Ⅳ期NSCLC患者靶向治疗效果及预后有关,检测外周血miR-34b表达水平有助于评估靶向治疗效果及预后。

靶向B细胞治疗类风湿关节炎研究进展

类风湿关节炎(RA)是一种全身性的自身免疫性关节疾病,其临床特征主要有滑膜炎和关节骨破坏,严重者致残。多种类型的免疫细胞参与RA进展,B细胞是介导体液免疫的核心群体,它在RA中发挥重要作用,近年来越来越受到重视。该文综述目前治疗RA的B细胞相关靶向药物的最新研究进展。

PI3K/Akt/mTOR信号通路在急性淋巴细胞白血病中的靶向治疗现状

磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(PI3K/Akt/mTOR)信号通路广泛参与细胞中多种生命活动进程,是导致癌症产生的重要细胞内信号通路。尽管当前急性淋巴细胞白血病(ALL)的治疗方案已有所改善,但仍有一些患者预后不良。因此,探索靶向抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路的药物对治疗ALL具有重要意义。目前对于靶向抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路的药物研究发展迅速,但仍存在选择性低、易产生耐药性等问题。未来通过对PI3K/Akt/mTOR信号通路在ALL发生发展过程中作用机制的深入研究与联合靶向治疗等方案的探索,有望为ALL的靶向治疗提供新思路,以改善患者预后。

miR-34a靶向CD47对弥漫性大B细胞淋巴瘤SU-DHL-2细胞生物学行为的影响

目的:探究miR-34a靶向CD47对弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)细胞生物学行为的影响。方法:体外培养人DLBCL细胞SU-DHL-2,随机分为对照组、miR-34a mimics阴性对照组、miR-34a mimics组,CCK-8和流式细胞术分别测定各组SU-DHL-2细胞活力、凋亡率;细胞划痕和Transwell侵袭实验检测SU-DHL-2细胞迁移、侵袭能力;qRT-PCR检测SU-DHL-2细胞miR-34a和CD47 mRNA表达;Western blot检测凋亡相关蛋白Bcl-2、Bax、上皮-间质转化(EMT)相关蛋白Vimentin、E-cadherin和CD47蛋白表达;双荧光素酶报告基因实验检测miR-34a对CD47的靶向调节关系。结果:与对照组相比,miR-34a mimics组SU-DHL-2细胞凋亡率、miR-34a表达、E-cadherin及Bax蛋白表达明显升高(P<0.05),细胞活力、迁移细胞数、侵袭细胞数、CD47 mRNA表达及CD47、Vimentin、Bcl-2蛋白表达显著降低(P<0.05),miR-34a mimics阴性对照组SU-DHL-2细胞各指标差异无统计学意义(P>0.05)。miR-34a可靶向下调CD47表达。结论:miR-34a可靶向下调CD47表达,抑制DLBCL细胞增殖,诱导其凋亡,降低其侵袭转移能力。

靶向BCMA的嵌合抗原受体T细胞治疗三重难治性多发性骨髓瘤的研究进展

目前,尽管在以蛋白酶体抑制剂(PIs)、免疫调节剂(IMiDs)和抗CD38单克隆抗体(MoAbs)等为主的新药时代下,多发性骨髓瘤(MM)患者的生存期得到了显著的提高,但复发与进展仍不可避免,复发后对后续治疗的反应持续时间越来越短,最终出现顽固性耐药。三重难治性多发性骨髓瘤(TCR MM)是目前治疗的难点。B细胞成熟抗原(BCMA)是MM理想的靶抗原,靶向BCMA的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法产生了持久而深度的缓解,显著改善了TCR MM患者的预后。现结合相关文献对上述疗法在临床方面的最新进展进行综述,旨在为临床治疗提供更多理论参考。

靶向B细胞治疗系统性红斑狼疮研究进展

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种慢性、全身多系统受累的自身免疫性疾病,其病因和发病机制尚未完全明确。作为适应性免疫应答的主要组成部分,B细胞在自身免疫性疾病中起到了关键作用。已有研究表明,自身反应性B细胞过度增殖、活化,从而产生多种自身抗体是SLE发病至关重要的环节,也是造成全身多脏器损害的病理基础[1]。靶向B细胞治疗可抑制B细胞的活化、增殖,减少自身抗体的产生,因此B细胞在近些年成为了SLE治疗的新型靶点。国内外亦进行了多项临床研究证实了B细胞靶向治疗药物的有效性及安全性,如贝利尤单抗、利妥昔单抗、泰它西普等,为SLE治疗的进展提供了更多证据。本综述主要围绕靶向B细胞治疗的进展进行讨论,包括靶向B细胞表面抗原、靶向B细胞因子、共刺激阻断、酪氨酸蛋白激酶抑制剂等。

磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路对肺癌细胞放射后生物学行为变化影响的研究进展

放疗是治疗肺癌的主要方式之一,尽管其方法和技术不断完善,放疗后的复发转移依旧存在。研究放疗后的肺癌细胞生物学行为变化对于阻止肺癌复发和转移至关重要。磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(PI3K/AKT/mTOR)通路在肺癌细胞的增殖、转移、细胞转化、葡萄糖代谢、DNA修复和血管生成中起到重要作用。本文总结了放射后PI3K/AKT/mTOR通路对肺癌细胞的增殖、侵袭、转移、放疗敏感性和能量代谢等生物学行为变化的影响的有关研究进展。

肝细胞癌靶向和免疫治疗中疗效预测相关的生物学标志物研究进展

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是我国最常见的肝脏恶性肿瘤,严重威胁我国人民的生命和健康。目前,晚期HCC的治疗是以靶向和免疫治疗为主的系统性治疗,如何选择多靶点的抑制剂和合适的免疫治疗方案是当前研究的一大热点。随着各种基因测序技术的不断发展,探索靶向治疗和免疫治疗的生物学标志物,可精准地选择获益人群,预测药物疗效和疾病预后。本文将就HCC靶向和免疫治疗中疗效预测相关的生物学标志物研究进展进行综述。

复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤靶向药物治疗进展

淋巴瘤为一组起源于淋巴结或其他淋巴组织的异质性血液系统恶性肿瘤,包括霍奇金淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma,HL)和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma,NHL),其中弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)为一类异质性明显的淋巴系统恶性肿瘤,也是最常见的NHL亚型。标准R-CHOP方案(利妥昔单抗联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松)治疗可显著提高60%以上患者的生存期,然而仍有约30%~40%患者出现疾病复发或难治,预后较差,如何延长复发难治性DLBCL患者的生存期并改善其预后已成为目前国内外研究的热点。随着疾病基因表达谱、耐药分子机制等的不断深入研究,化疗新方案及新药不断探索,为个体化精准治疗复发难治性DLBCL带来新希望。本文拟对新近的靶向药物在复发难治性DLBCL中的治疗进展进行综述。

工程化细胞外囊泡的设计合成与生物医学应用

近年来,细胞外囊泡因其与疾病发生发展密切相关而受到越来越广泛的关注。随着细胞外囊泡参与生命功能调控的机制被不断解析,利用细胞外囊泡作为药物载体,用于靶向治疗的工作也相继开展。细胞外囊泡作为药物载体,与人工载体相比,具有高生物相容性、低免疫原性和良好的生物膜融合能力,同时有着参与细胞通信的归巢效应等天然优势。然而,细胞外囊泡的生物医学应用也存在表面修饰复杂、包载能力差、产量较低等问题,导致使用范围严重受限。工程化细胞外囊泡是指对天然细胞外囊泡进行人工改造,使其能够特异性靶向受体细胞或组织,实现所包载功能分子的精准递送,并支撑可放大生产的模式,从而展现出广阔的生物医学应用前景。合成生物学技术的引入,可实现底盘细胞的从头设计再造,支撑细胞外囊泡的标准化、模块化合成。本文首先概括了工程化细胞外囊泡的表面修饰、工程化细胞外囊泡的功能分子包载的方法和应用;其次总结了工程化细胞外囊泡的生产制备,如提升细胞外囊泡产量的工程化策略、细胞外囊泡的放大生产与提取纯化等;最后展望了合成生物学通过改造底盘细胞基因组、人工设计囊泡表面蛋白、调控分子包载的细胞过程等定制化合成细胞外囊泡的前景。合成生物学技术的发展与使用可推动工程化细胞外囊泡的定制化设计与合成,将进一步精细控制其属性、提升其效能、拓展其应用,争取将其早日广泛应用于人类健康事业。

系统性红斑狼疮B细胞靶向治疗研究概述

系统性红斑狼疮(SLE)是以多种自身抗体导致不同靶器官损害为特点的自身免疫性疾病,B细胞靶向治疗危重性、难治性病例是目前临床研究的热点和难点,包括抗CD20/CD22阳性B细胞靶向治疗和BAFF拮抗药,其中以利妥昔单抗和贝利单抗临床最常用,且安全有效,其他多数制剂仍在不同阶段的临床试验中。未来研究应在多中心研究的基础上,更专注于理想SLE患者的选择、初始治疗时机的选择、治疗药物的选择以及终止或撤减治疗方法的选择。

弥漫大B细胞淋巴瘤靶向治疗进展

弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuselargeB-celllymphoma，DLBCL）是最常见的侵袭性淋巴瘤，占所有非霍奇金淋巴瘤的30％～40％。尽管近年来CD20单抗（美罗华）联合传统化疗方案（R—CHOP）显著提高了疗效，但对于高危DLBCL病例，3年生存率仍低于60％，有待进一步提高。

B细胞靶向治疗在系统性红斑狼疮的应用

B细胞被认为是在系统性红斑狼疮(SLE)发病学中的一个重要因素,因此也成为SLE治疗的一个焦点。本文针对B细胞靶向治疗的不同方法,如B细胞清除、阻断联合刺激信号、B细胞耐受、抗细胞因子等做一简要综述。

靶向CD20阳性B细胞的多发性硬化治疗药物的研究进展

多发性硬化(MS)是一种以CNS慢性炎症和脱髓鞘伴随轴突损伤为主的获得性自身免疫性疾病,其发病机制尚未完全阐明。传统上认为MS主要由T细胞介导,但近年来发现B细胞在MS的发病过程中发挥重要作用。到目前为止,已有多种靶向B细胞的药物在MS的治疗中取得了很好的疗效。本文将主要关注B细胞在MS中的作用机制及靶向B细胞的多种治疗方案的应用现状及未来展望。

B淋巴细胞刺激因子相关生物制剂治疗系统性红斑狼疮的研究进展

B淋巴细胞刺激因子(Blys)对B细胞的发育增殖具有重要作用,狼疮小鼠及系统性红斑狼疮(SLE)患者体内Blys水平增高,阻断Blys的作用可以使狼疮小鼠的病情缓解,存活时间延长,因此,利用抗Blys单克隆抗体、Blys受体融合蛋白、Blys的抑制性短肽、Blys的免疫抑制重组子、Blys类似物及BAFF受体阻滞剂等Blys相关生物制剂可靶向治疗SLE,但生物靶向疗法治疗自身免疫病尚处在初级阶段,本文对部分生物制剂治疗SLE最新进展作一综述。