分子动力学模拟研究靶向β分泌酶-1的选择性机制

目的通过分子动力学模拟研究化合物Cpd-22选择性靶向β分泌酶-1(BACE-1)而非其同源蛋白β分泌酶-2(BACE-2)的选择性机制。方法采用分子动力学模拟技术,通过均方根偏差计算,评价化合物Cpd-22对BACE-1和BACE-2蛋白波动的影响;通过主成分分析,评价BACE-1和BACE-2蛋白结合Cpd-22的构象分布;通过溶剂可及表面积分析,评价BACE-1和BACE-2蛋白结合Cpd-22的蛋白在溶质中的稳定性;最后,通过结合自由能的计算与关键氨基酸残基,凸显BACE-1和BACE-2蛋白结合Cpd-22选择性差异的关键氨基酸残基。结果均方根偏差结果显示化合物Cpd-22在BACE-1中的波动明显小于在BACE-2中,说明Cpd-22在BACE-1中更为稳定。主成分分析研究显示,Cpd-22在BACE-1的构象相比BACE-2中的分布更为集中,验证了Cpd-22在BACE-1的构象变化小的结论。溶剂可及表面积分析同样显示,在溶质中,Cpd-22在BACE-1中的构象相比在BACE-2中更为稳定。关键氨基酸残基分解显示,氢键相互作用的关键氨基酸残基包括Gln97、Gly98等,是Cpd-22选择性靶向BACE-1的关键。结论本研究从动态结构上分析了选择性靶向BACE-1的构象变化和关键氨基酸残基,为后续靶向BACE-1的选择性抑制剂提供了设计思路。