二氢乳清酸脱氢酶抑制剂BAY2402234的新合成工艺及手性质量控制

文章阐述了制备二氢乳清酸脱氢酶抑制剂BAY2402234的新方法。以苄氧基乙酸乙酯为原料,肼解后与异氰酸乙酯发生亲核加成,并在碱性条件下闭环得5-[(苄氧基)甲基]-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(3),3经2步亲核取代、三氯化硼脱除苄基、羟基缩醛化得到关键中间体4-[4-乙基-5-氧代-3-[[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]甲基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-[[(S)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]氧基]苄腈(7),7经碱性水解后与2-氯-6-氟苯胺发生酰胺缩合,再脱去保护基得到目标产物,高效液相色谱(HPLC)纯度99.71%,总收率17.34%(以苄氧基乙酸乙酯计)。同时建立了BAY2402234与其对映异构体的手性控制方法,新法合成的终产物ee值大于99.9%。