兽用药物生物药剂学分类系统(BCS)的研究进展

生物药剂学分类系统(Biopharmaceutics classification system,BCS)是根据药物的溶解性与渗透性进行分类的一种科学框架,已被欧洲药品管理局(EMEA)、美国食品药品管理局(FDA)、世界卫生组织(WHO)等认可并用作仿制药物生物等效性豁免的判断依据。随着人药BCS的发展,一些研究人员尝试将BCS引入到兽药领域,以指导兽用仿制药的开发和管理。针对BCS分类标准和概念、BCS在人药研发和管理中的应用、兽药BCS发展现状及其面临的挑战进行了总结,以期为兽药BCS分类系统的发展提供有益的借鉴和指导,为新兽药的开发和老药的改造提供参考。

生物药剂学分类系统与溶出度试验

生物药剂学分类系统（BCS）自上世纪末推出后，对于药物在体内吸收的研究给予了一个正确指导方向，本文介绍了BCS与溶出度试验、质量标准的关系，以及溶出度试验装置和条件。

6种常用抗寄生虫药在鸡的生物药剂学分类研究

[目的]本研究拟建立基于靶动物生理参数的禽用药物溶解度和渗透性测定方法,并依据生物药剂学分类系统(Biopharmaceutics Classification System,BCS)对6种兽医临床常用抗寄生虫药(吡喹酮、阿苯达唑、盐酸左旋咪唑、盐酸氨丙啉、地克珠利、常山酮)进行分类。[方法]1日龄AA内鸡90只饲养至8周龄,分别于1、4和8周龄时测定鸡体温、胃肠液体积和胃肠pH值,通过计算剂量数(Do)确定6种药物的生理溶解度及分类;以酒石酸美托洛尔为高低渗透性参考标准,结合单层细胞模型和鸡小肠原位灌流试验测定的药物表观渗透系数(Papp)和有效渗透系数(Peff),确定药物的渗透性并进行分类。[结果]将鸡常用药物溶解度的测定条件规定为41℃及pH1~8的水性缓冲溶液,高溶解度的定义为药物单次给药的最高剂量能完全溶解于21 mL(进食)或7 mL(禁食)的水性缓冲溶液中。Do计算结果表明盐酸左旋咪唑、盐酸氨丙啉和常山酮在鸡进食及禁食条件下均为高溶解度药物,吡喹酮、阿苯达唑和地克珠利则为低溶解度药物。单层细胞模型法测得吡喹酮、阿苯达唑和盐酸左旋咪唑的Papp分别为12.92×10^-6、15.12×10^-6和14.64×10^-6 cm·s^-1,均高于酒石酸美托洛尔(6.58×10^-6 cm·s^-1),故为高渗透性药物。鸡小肠原位灌流试验结果表明,6种药物在鸡体内的Peff分别为0.76×10^-4、1.35×10^-4、0.93×10^-4、0.05×10^-4、0.66×10^-4和0.31×10^-4 cm·s^-1,其中吡喹酮、阿苯达唑和盐酸左旋咪唑的Peff均高于酒石酸美托洛尔(0.68×10^-4 cm·s^-1),为高渗透性药物,与单层细胞模型法测定的结果相一致。综合6种药物的溶解度和渗透性测定结果,确定6种药物的BCS分类为:盐酸左旋咪唑为Ⅰ类药物;吡喹酮和阿苯达唑为Ⅱ类药物;盐酸氨丙啉和常山酮为Ⅲ类药物;地克珠利为Ⅳ类药物。[结论]初步确定了鸡常用药物生理溶解度测定条件以及渗透性测定方法,完成了6种常用抗寄生虫药在鸡的BCS分类,为鸡常用药物BCS框架的建立奠定了基础。

中成药口服固体制剂的系统分类与溶出度方法建立浅析

自1994年，王冬梅等学者报道溶出度应用于中成药的质量考察以来，经过众多学者的研究，现已经明确了溶出度对中成药口服固体制剂的质量控制是一个十分重要的质量指标。为此，对中成药口服固体制剂的溶出度方法建立的系统研究具有积极意义。本文根据化学药口服固体制剂生物药剂学分类系统（ BCS）的思路，拟给出可能的中成药口服固体制剂的分类体系模式，旨在为中成药口服固体制剂溶出度方法的建立提供宏观上的思路。

基于生物药剂学系统分类的生物豁免的几点考虑

基于生物药剂学系统分类(BCS)的生物豁免已在国际监管机构广为使用。我国也在2016年发布了针对仿制药一致性评价的《人体生物等效性豁免指导原则》,并在2018年5月推出了《可豁免或简化人体生物等效性试验(BE)品种名单》,提出了部分可按照BCS1类或3类豁免的品种。本文根据各国生物豁免的指南要求,分析了在国内申请BCS豁免应考虑的问题,为企业提供参考,减少不必要的BE研究和加速高质量药品的研发。

两种生物药剂学分类系统比较及应用探讨

目的比较2种生物药剂学分类系统的异同及应用现状。方法搜集生物药剂学分类系统(biopharmaceutics classification system,BCS)和基于药物体内处置的生物药剂学分类系统(biopharmaceutics drug disposition classification system,BDDCS)的文献及指导原则,比较概念、分类标准和应用进展方面的差异,及使用时应注意的问题。结果 BCS和BDDCS使用时涉及溶解性、渗透性、代谢程度等问题,判定方法的不同有可能会导致不同的分类结果。不同监管机构对两者的认知尚未完全统一。结论 BCS和BDDCS分类对于理解药物特性、特别是在药物研发、仿制药一致性评价中有重要应用,但引用时要明确数据来源,考虑可能带来的风险,做到合理使用。

利用无定型技术改善BCSⅡ类药物性质的应用进展

本文对无定型技术进行了介绍,对生物药剂学分类系统进行了简述,结合Noyes-Whitney方程阐明利用无定型技术改善BCSⅡ类药物性质的基本理论,重点分析了利用无定型技术改善BCSⅡ类药物性质应用的优势与面临的挑战,并对其所面临挑战的应对策略进行了总结,阐明了利用无定型技术改善BCSⅡ类药物性质的应用进展与发展前景。

各国关于基于BCS分类的生物等效性豁免的新进展及差异性分析

在仿制药研究过程中通过体外评价方法替代体内生物等效性研究可以减少临床资源消耗,加快药品上市进度,这是基于生物药剂学分类系统(BCS)的生物等效性豁免的主要原因。随着我国仿制药的快速发展,企业基于BCS的生物豁免申请需求越来越迫切,当药物制剂为具有全身作用的普通口服制剂,且药物活性成分符合溶解性和渗透性(BCS I和III类)标准,受试制剂剂型和规格与参比制剂相同,可适用基于BCS的生物等效性豁免。对国内外的基于BCS分类的生物豁免研究进展和法规进行综述,并对具体操作及申报要求提出一些思考。

4种黄酮类中药有效成分BCS分类及吸收机制的初步研究

该研究根据生物药剂学分类系统(biopharmaceutics classification system,BCS),研究山柰酚、橙皮苷、芹菜素、染料木素等4种黄酮类中药有效成分的溶解性和渗透性,并对其进行BCS分类;同时对其吸收机制进行研究。参照《中国药典》2010年版中溶解度测定方法对4种黄酮类成分进行溶解度的测定,采用体外细胞培养法建立Caco-2细胞模型,利用MTT法筛选出合适的给药浓度进行细胞转运实验来检测表观渗透系数(Papp)以判断渗透性,并根据BCS对其进行分类;采用Caco-2细胞模型,选择高、中、低3组不同浓度化合物进行双向转运实验研究吸收机制。实验表明山柰酚、橙皮苷、芹菜素、染料木素等具有低溶解性、高渗透性,属于BCSⅡ类,其中山柰酚为主动转运吸收机制,而橙皮苷、芹菜素、染料木素等为被动吸收。该研究针对中药黄酮类单体有效成分的特性,对其溶解性及渗透性的评价方法进行了摸索,为进一步完善中药生物药剂学分类体系提供了理论依据。

基于渗透速率及溶出曲线初步预测国产氯唑沙宗片的生物等效性

目的:从氯唑沙宗原料药的生物药剂学分类系统(BCS)分类出发,结合氯唑沙宗片的渗透速率及溶出曲线,对国产氯唑沙宗片仿制药与参比制剂的生物等效性进行初步预测。方法:采用人工仿生膜测定氯唑沙宗原料药渗透性,结合其在不同介质中的溶解度,对氯唑沙宗进行BCS分类判断。选择水、pH 1.2盐酸溶液、pH 4.0磷酸盐缓冲液、pH 6.8磷酸盐缓冲液作为溶出介质,分别采用相似因子(f2)法、AV值法及非模型依赖多变量置信区间法,对参比制剂与4家企业的国产氯唑沙宗片在不同介质中的溶出曲线进行相似性评价。计算仿制制剂与参比制剂在空腹肠及饱腹肠模拟液溶出介质中的渗透速率及总渗透量的90%置信区间,进行生物等效性预测。结果:氯唑沙宗为BCSⅡ类,低溶解度高渗透性药物。体外溶出试验显示国产氯唑沙宗片与参比制剂的相似性较低。渗透速率试验显示,在空腹肠模拟液溶出介质中,与参比制剂渗透速率的90%置信区间分别为101.05%~107.12%、116.57%~120.13%、99.36%~105.72%、130.17%~139.62%之间,其中3家在80%~125%的生物等效接受标准范围内,1家不在范围内。在饱腹肠模拟液溶出介质中,与参比制剂渗透速率的90%置信区间分别为103.62%~115.49%、116.99%~134.85%、131.70%~141.93%、122.37%~127.23%,其中1家在80%~125%的生物等效接受标准范围内,3家不在范围内。结论:基于溶出曲线结合渗透速率可在一定程度上较好地模拟药物在人体内的吸收转运过程,该联合应用方法可用于国产氯唑沙宗片与参比制剂生物等效性的初步预测。

FDA《根据BCS豁免速释固体口服制剂体内生物利用度和生物等效性研究的指导原则》介绍

美国食品药品管理局于2017年12月发布了《根据生物药剂学分类系统豁免速释固体口服制剂体内生物利用度和生物等效性研究指导原则》的正式版本。该指导原则指出原料药属于生物药剂学分类系统(BCS)1类(而且制剂是速溶的)和3类(而且制剂是极速溶的)的速释(IR)固体口服制剂的生物利用度(BA)或生物等效性(BE)研究可获得豁免。正式版本对2015年草案版做了许多修订。详细介绍该指导原则的正式版本并标明约30处修订。该指导原则对我国IR固体口服制剂BA或BE研究的豁免和监管有重要参考价值。