BH3类似物促细胞凋亡机制及临床研究进展

靶向细胞凋亡是目前癌症治疗中最具发展前景的治疗方法之一。BCL-2家族的BH3-only蛋白(仅含BCL-2同源结构域BH3)可以通过与家族中促存活蛋白结合,使促存活蛋白失效,从而使促凋亡成员发挥作用,最终导致细胞发生程序性凋亡。BH3类似物即一类可以模仿BH3-only蛋白并诱发细胞凋亡的小分子化合物。BH3类似物的原型ABT-737可以选择性靶向BCL-XL、BCL-2和BCL-W 3个促存活蛋白(但不能作用于髓细胞白血病因子-1蛋白或A1蛋白),而它的衍生物ABT-263(navitoclax)在临床试验中有显著的促凋亡与抗肿瘤效应。现阶段,一些推测为BH3类似物的药物已经进入了临床阶段,但很大一部分仍在进行特征鉴定。本文在概述BH3-only蛋白作用机制的基础上,综述了多种已经广泛认可的BH3类似物及正在研究当中的最新BH3类似物。

BH3类似物对乳腺癌细胞的促凋亡作用

通过查找NCBI的Gene数据库,发现Bcl-2家族抗凋亡成员的mRNA在大部分乳腺癌细胞系中高表达.根据以往文献报道,Bcl-2家族抗凋亡成员的高表达能够促进肿瘤的生长.BH3类似物是一类针对Bcl-2家族抗凋亡成员的新型靶向抑制剂.据此,在7种乳腺癌细胞系中测试了3种BH3类似物对细胞增殖的影响.在两种细胞系中通过克隆形成实验和TUNEL实验研究了BH3类似物对单个肿瘤细胞增殖和细胞群体凋亡的影响.结果表明,ABT-737对大部分乳腺癌细胞系有明显的生长抑制作用;ABT-199对大部分乳腺癌细胞系有一定抑制作用;Tw-37对两种乳腺癌细胞系有较强抑制作用,这些抑制作用是通过细胞凋亡产生的.Bcl-2家族抗凋亡成员对于T47D和BT-549细胞系的存活不是非常重要.联合用药实验表明ABT-737在BT-549和T47D细胞系中可以增强阿霉素和紫杉醇的作用.综上所述,BH3类似物可以通过细胞凋亡的途径引起乳腺癌细胞的死亡,同时Bcl-2家族抗凋亡成员可能可以成为治疗乳腺癌的新靶点.

ABT-737增强Mcl-1小分子抑制剂UMI-77诱导的胃癌细胞凋亡

目的探讨在对Mcl-1小分子抑制剂UMI-77不敏感的胃癌细胞中,将Bcl-2/Bcl-xL抑制剂ABT-737与UMI-77联用,增加胃癌细胞凋亡的分子机制。方法 MTS法检测不同浓度UMI-77处理胃癌细胞MGC-803和HGC-27的细胞存活率。在对UMI-77抵抗的HGC-27细胞中,将UMI-77和ABT-737联用,MTS法检测细胞存活情况。Annexin V-FITC/PI染色,流式细胞术分析细胞凋亡情况;JC-1染色,流式细胞术分析线粒体膜电位的变化;Western blot检测caspase-9、caspase-3、PARP-1的裂解,以及Bcl-2家族和IAP家族的表达水平。结果与MGC-803相比,HGC-27细胞对UMI-77较为抵抗,同时它对ABT-737也不太敏感,但是当ABT-737与UMI-77联用后,能明显增加细胞死亡,表现为Annexin V(+)、线粒体膜电位下降、caspases裂解,说明两者联用是通过线粒体途径诱导细胞凋亡。在此过程中,XIAP、cIAP1和cIAP2的表达水平下降,NOXA、Bcl-2升高及PUMA、Mcl-1降低可能参与了增敏作用。结论在对UMI-77不敏感的胃癌细胞中,将UMI-77和ABT-737联用能明显增加胃癌细胞凋亡。

MCL-1及其抑制剂在血液恶性肿瘤靶向治疗中的研究进展

MCL-1(myeloid cell leukemia-1)蛋白是BCL-2(B-cell lymphoma-2)蛋白家族中重要的抗凋亡蛋白之一。MCL-1过表达不仅与肿瘤发生发展密切相关,而且与靶向治疗和传统化疗药物耐药密切相关,然而研发适用于临床的靶向MCL-1的小分子抑制剂目前尚具挑战性。近十几年对MCL-1及其抑制剂进行了大量深入的研究,其中MCL-1内源性配体BH3的小分子类似物的开发取得了重大突破。本文对MCL-1及其抑制剂在血液肿瘤中的研究进展做一综述。