PLK1抑制剂(R)-BI-2536的合成

为进一步优化PLK1抑制剂(R)-BI-2536的合成,以3-羟基-4-硝基苯甲酸为起始原料,经过甲基化、水解、缩合和还原反应4步合成中间体酰胺化合物,以2-氨基丁酸为起始原料,经过酯化、还原胺化、取代、关环和N-甲基化反应5步合成了中间体二氢喋啶酮类化合物,最后通过亲核取代反应完成了PLK1的抑制剂(R)-BI-2536的合成,总收率为19.2%,其结构由1H NMR和MS表征。

Polo样蛋白激酶1抑制剂BI-2536对人肝癌SNU-423细胞增殖及侵袭的影响

目的探讨Polo样蛋白激酶1(Polo-like protein kinase 1,PLK1)抑制剂BI-2536对人肝癌SNU-423细胞增殖及侵袭的影响。方法体外培养人肝癌SNU-423细胞,采用不同浓度梯度的BI-2536作用于SNU-423细胞,同时设对照组(未加BI-2536),MTT法检测BI-2536对人肝癌SNU-423细胞的抑制率,划痕试验检测BI-2536对人肝癌SNU-423细胞侵袭和迁移能力的影响。结果SNU-423细胞经BI-2536处理48 h后的IC50为5.036μmol/L。SNU-423细胞的增殖抑制率随BI-2536浓度的增加明显上升(P<0.01);经BI-2536作用的SNU-423细胞迁移率明显低于对照组(P<0.01),随药物浓度的增高,SNU-423细胞出现凋亡现象。结论BI-2536可抑制人肝癌SNU-423细胞的增殖及迁移能力,PLK1可作为肝癌治疗中的新靶点。

PLK1抑制剂BI-2536的合成工艺研究

目的研究PLK1抑制剂BI-2536的合成工艺。方法以D-2-氨基丁酸为起始原料,依次经酯化、还原胺化、亲核取代、还原环合、甲基化反应,得到关键中间体(7R)-2-氯-8-环戊基-7-乙基-7,8-二氢-5-甲基-6(5H)-蝶啶酮;以3-甲氧基-4-硝基苯甲酸为起始原料,经氯代、酰胺化、硝基还原,得到关键中间体4-氨基-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺;上述两个中间体经盐酸催化的C-N偶联反应制得目标化合物BI-2536。结果与结论目标化合物的结构经1H-NMR和MS谱确证。总收率达51.0%(以D-2-氨基丁酸计),产品纯度为99.6%。