含BTK抑制剂的化疗方案治疗复发难治套细胞淋巴瘤的疗效及预后分析

目的:观察含BTK抑制剂的化疗方案治疗复发难治套细胞淋巴瘤(MCL)的疗效及预后。方法:回顾性分析134例复发难治MCL患者的临床资料,观察患者临床特征,以及化疗方案对疗效、总生存(OS)率及无进展生存(PFS)率的影响。结果:患者中位年龄58(56-61)岁,男女比例约为2.9∶1,Ann Arbor分期Ⅲ-Ⅳ期患者占77.6%,结外受累部位>2占43.3%,骨髓受累占60.4%,胃肠道受累占24.6%,肝脾肿大占38.1%。中位随访时间30(2-103)个月,总有效率41.8%,3年PFS未达到,3、5年OS率分别为62.7%、53.8%。含BTK抑制剂方案治疗组总有效率56.9%,优于不含BTK抑制剂方案治疗组的32.5%,比较差异有统计学意义(P=0.006),两组PFS率差异亦有统计学意义(P=0.002),而OS率差异无统计学意义(P>0.05)。经典型与特殊型之间PFS率差异无统计学意义(P>0.05),而OS率差异有统计学意义(P<0.001)。Ki-67是复发难治MCL患者OS和PFS的影响因素。Ki-67、B症状、套细胞淋巴瘤国际预后指数评分、Ann Arbor分期是影响患者OS的独立预后因素。二线治疗方案是影响患者PFS的独立预后因素。结论:含BTK抑制剂方案治疗复发难治MCL有效率高,且可明显延长PFS,Ki-67、B症状、套细胞淋巴瘤国际预后指数评分、Ann Arbor分期为复发难治MCL的独立预后因素。

BTK抑制剂在多发性硬化中的研究进展

布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton s tyrosine kinase,BTK)是一种非受体酪氨酸激酶,在B淋巴细胞的增殖发育中具有重要意义。BTK抑制剂(BTK inhibitor,BTKi)能干扰BTK在B细胞抗原受体(B cell receptor,BCR)信号传导和细胞迁移中的作用,目前主要应用于血液系统肿瘤。近年来越来越多的研究表明,BTKi可以用于治疗多发性硬化(multiple sclerosis,MS)。本文就BTKi在MS中的研究进展进行综述。

BTK抑制剂治疗套细胞淋巴瘤的临床研究进展

套细胞淋巴瘤(MCL)是一种少见的B细胞非霍奇金淋巴瘤,兼有惰性淋巴瘤和侵袭性淋巴瘤的临床病理特点,近十几年,针对MCL开发了许多新的治疗方法,其中布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)在MCL患者的治疗中显示出良好的疗效,通过结合布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)蛋白,BTKi能够阻止B细胞的生长,进而发挥抗肿瘤的作用。目前全球上市了5种BTKi用于治疗MCL:第一代伊布替尼(ibrutinib)和第二代阿卡替尼(acalabrutinib)、泽布替尼(zanubrutinib)、奥布替尼(orelabrutinib)以及非共价BTKi吡托替尼(pirtobrutinib)。该文综述了BTKi治疗MCL临床试验的研究结果,为临床治疗MCL提供参考。

基于集成机器学习和分子对接方法筛选新型的BTK抑制剂

布鲁顿酪氨酸激酶(Brutons tyrosine kinase,BTK)在B细胞恶性肿瘤和自身免疫性疾病等多种生物学过程中发挥重要作用,因此,抑制BTK是治疗多种疾病的一种有效策略。为了开发一种基于机器学习的虚拟筛选方法,以识别潜在的BTK抑制剂。首先,通过收集了一个由3499个活性BTK抑制剂和7927个非活性化合物组成的数据集,并使用3种分子描述符和6个机器学习算法构建了18个分类模型和2种集成分类模型。模型性能评估显示,基于直径为4的扩展连接指纹(extended-connectivity fingerprint with diameter 4,ECFP4)描述符和深度神经网络(deep neural network,DNN)、随机森林(random forest,RF)、支持向量机(support vector machine,SVM)算法构建的集成模型更加准确可靠。接着,利用最佳集成模型从ZINC数据库中的5×10^(6)个分子中筛选出93个潜在的新型的BTK抑制剂,通过分子对接进一步分析它们与BTK蛋白晶体的结合模式。最终筛选出6个具有高亲和力的BTK抑制剂,它们能与活性口袋中的关键的氨基酸残基Thr474、Glu475、Met477、Cys481和Asp539等形成稳定的氢键相互作用。预测的吸收、分布、代谢、排泄和毒性(absorption,distribution,metabolism,excretion and toxicity,ADMET)参数表明这些候选化合物具有良好的药代动力学参数和安全性。分子动力学模拟进一步说明了这些化合物能与BTK蛋白稳定结合,有望成为开发新型BTK抑制剂的先导化合物。

R-BAP联合BTK抑制剂方案对初治套细胞淋巴瘤患者的疗效和安全性分析

目的:探讨以利妥昔单抗、苯达莫司汀、阿糖胞苷和泼尼松联合布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase,BTK)抑制剂的方案治疗MCL患者的疗效和安全性,旨在改良套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL)的治疗方案。方法:回顾性分析郑州大学第一附属医院2021年3月至2023年11月收治的26例初治MCL病例,采用利妥昔单抗、苯达莫司汀、阿糖胞苷和泼尼松联合BTK抑制剂治疗方案的疗效和不良反应。结果:26例初治MCL患者中位年龄为59(41~72)岁,其中男性22例、女性4例,中位随访时间为12(3~28)个月。在26例患者中,总缓解率(overall response rate,ORR)为92.3%,完全缓解率(complete response rate,CRR)为88.5%。中位无进展生存期(progression-free survival,PFS)和中位总生存期(overall survival,OS)均未达到,1年PFS率为81.25%,1年OS率为92.3%。MCL国际预后指数(MIPI)评分0~3分组的PFS优于MIPI评分4~11分组(P=0.020),无B症状组的PFS优于有B症状组(P=0.002),经典型组的PFS优于母细胞样/多形性变异组(P=0.009)。主要不良反应为淋巴细胞和血小板减少症,在随访期间未观察到与治疗相关的严重不良事件发生。结论:利妥昔单抗、苯达莫司汀、阿糖胞苷和泼尼松联合BTK抑制剂的方案在初治MCL患者中治疗是安全有效的。

BTK抑制剂在中枢神经系统淋巴瘤中的治疗作用及安全性分析

目的:研究布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase,BTK)抑制剂治疗复发/难治性中枢神经系统淋巴瘤(relapsed/refractory central nervous system lymphoma,R/R CNSL)的有效性和安全性。方法:回顾性分析郑州大学第一附属医院2018年10月至2021年10月收治的43例R/R CNSL患者,分别使用BTK抑制剂单药、BTK抑制剂联合化疗、BTK抑制剂联合免疫治疗方案,BTK抑制剂包括伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼,初始剂量分别为(420~560)mg/d、320 mg/d、(100~150)mg/d,分析治疗后的最好疗效和不良反应。结果:BTK抑制剂单药组(A组)、BTK抑制剂联合化疗组(B组)、BTK抑制剂联合免疫治疗组(C组)的客观缓解率(objective response rate,ORR)分别为44.4%、85.7%和76.9%,B组的ORR高于A、C组,原发中枢神经系统淋巴瘤(primary CNSL,PCNSL)患者的ORR(78.6%vs.66.7%)高于继发中枢神经系统淋巴瘤(secondary CNSL,SCNSL)患者,两者的无进展生存期(progression-free survival,PFS)和总生存期(overall survival,OS)差异均无统计学意义(均P>0.05)。3/4级不良反应主要为白细胞减少、血小板减少、贫血。贫血。结论:BTK抑制剂单药及联合方案对R/R CNSL患者疗效可,不良反应可耐受。

BTK抑制剂治疗原发免疫豁免部位大B细胞淋巴瘤的研究进展

原发免疫豁免部位大B细胞淋巴瘤(primary immune-privileged site large B-cell lymphoma,IP-DLBCLs)是世界卫生组织(WHO)淋巴样肿瘤分类第5版新的类别总称,指一组原发于免疫功能正常患者的免疫屏障之后部位的侵袭性B细胞淋巴瘤,起源于各自的解剖结构(如血脑、血网膜和血睾丸屏障)和各自原发部位的免疫调节系统所形成的免疫庇护所,并具有相同的免疫表型和分子特征,目前包括原发性中枢神经系统大B细胞淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma,PCNSL)、原发睾丸大B细胞淋巴瘤(primary testicular large B-cell lymphoma,PTL)和原发玻璃体视网膜大B细胞淋巴瘤(primary vitreoretinal large B-cell lymphoma,PVRL)。该类疾病预后相对较差,目前尚无标准的治疗方案。Toll样受体(TLR)信号(通过MYD88突变)和B细胞受体(BCR)信号(通过CD79B突变)通路介导的NF-κB激活是三者发病的核心机制。该共同属性为这一类疾病的治疗提供了通用的靶点。BTK(Bruton’s tyrosine kinase,BTK)是上述信号通路的中心分子。因此,BTK抑制剂可能是这类疾病合理的治疗药物选择。本文将就BTK抑制剂治疗原发免疫豁免部位大B细胞淋巴瘤的作用机制、临床研究、不良反应及耐药问题进行综述。

BTK抑制剂LOXO-305的合成工艺研究

本研究改进了布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂LOXO-305的合成工艺。以5-氟-2-甲氧基苯甲酸为起始原料,经两步缩合得到中间体N-((4-(2,2-二氰基-1-羟基乙烯基)苯基)甲基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺,随后经甲基化、关环反应、水解反应得到目标化合物LOXO-305。以5-氟-2-甲氧基苯甲酸计,LOXO-305合成总收率为35.9%,终产物HPLC纯度为99.5%(HPLC面积归一化法),目标终产物及关键中间体的结构经MS、1H NMR确证。该方法与原研专利路线相比,反应条件相对温和,反应时间短,后处理操作简便,适合放大生产,可为LOXO-305的生产及其衍生物的合成提供参考。

BTK抑制剂GDC-0853通过TLR4/NF-κB通路抑制M1巨噬细胞极化并改善UUO肾损伤

目的探究BTK抑制剂GDC-0853对巨噬细胞极化的影响、对小鼠单侧输尿管梗阻(unilated ureteral obstruction,UUO)肾损伤的缓解作用并揭示其相关的机制。方法使用不同浓度BTK抑制剂GDC-0853(20、50、100μmol/L)干预LPS+IFNγ诱导RAW264.7小鼠M0型巨噬细胞向M1型极化,流式细胞术检测巨噬细胞M1型标记物CD86与M2型标记物CD206的表达频率,实时荧光定量PCR(qRT-PCR)检测肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-23(IL-23)、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)mRNA水平,Western blot法检测CD86、iNOS蛋白表达以及TLR4/NF-κB通路相关蛋白的表达情况;60只C57BL/6小鼠随机分为假手术组(sham)、UUO组、UUO+BTK抑制剂GDC-0853(低、中、高剂量)组,分别予以生理盐水和20 mg/kg、50 mg/kg、100 mg/kg GDC-0853灌胃预处理3 d,UUO术后再处理7 d后取小鼠肾组织,HE染色观察肾组织病理变化,免疫组化染色检测iNOS阳性表达。结果与LPS+IFNγ组比较,不同浓度BTK抑制剂GDC-0853干预后,M1型巨噬细胞标记物CD86百分比下降而M2型巨噬细胞标记物CD206百分比上升,TNF-α、IL-6、IL-23、iNOS mRNA表达水平以及CD86、iNOS、TLR4、p-IκBα、p-P65蛋白表达水平也显著下降,且呈剂量依赖性,差异均有统计学意义(P<0.01)。BTK抑制剂GDC-0853处理的小鼠肾组织病理损伤较UUO组呈剂量依赖性地减轻,同时,iNOS阳性表达较UUO组也呈剂量依赖性地减弱,差异有统计学意义(P<0.01)。结论BTK抑制剂GDC-0853可改善小鼠UUO的肾损伤,可能是通过介导TLR4/NF-κB信号通路调控巨噬细胞M1的极化来实现的。

BTK抑制剂伊布替尼治疗B细胞淋巴瘤Ⅳa期1例

目的了解布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase,BTK)抑制剂伊布替尼对复发/难治性B细胞淋巴瘤治疗效果,为B细胞淋巴瘤提供一种无需化疗的治疗方案。方法回顾性分析1例多疗程化疗后效果欠佳的B细胞淋巴瘤Ⅳa期患者的临床资料以及BTK抑制剂伊布替尼治疗的效果。结果该患者对伊布替尼治疗敏感,预后良好。结论新型靶向药物BTK抑制剂伊布替尼对难治或复发的B细胞淋巴瘤具有良好的治疗效果。

BTK抑制剂耐药机制及应对策略

恶性B细胞淋巴瘤中常见B细胞受体(B cell receptor,BCR)信号通路异常激活,布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase,BTK)是BCR通路的关键酶,对恶性B细胞增殖分化起着关键作用,也是淋巴瘤重要的治疗靶点。近年来BTK抑制剂陆续进入临床应用,并取得了良好的效果,为患者带来了转机。但是,越来越多的研究显示随着药物的使用,部分患者出现了对BTK抑制剂的原发或继发耐药,因此解决耐药问题也成为新的研究热点。本文就BTK抑制剂的应用现状、耐药机制及其应对策略进行综述。

BTK抑制剂治疗炎症和自身免疫性疾病的研究进展

布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)在B细胞受体和Fc受体信号通路具有至关重要的作用,同时还参与Toll样受体和趋化因子受体的调节,由于其在免疫过程中的核心作用,BTK抑制作为一种治疗炎症和自身免疫性疾病的方法具有巨大潜力。现已上市了五款BTK抑制剂,其适应症主要集中在抗肿瘤领域。本文综述了BTK的结构功能以及近五年在治疗炎症和自身免疫性疾病领域内BTK小分子抑制剂的研究进展,以求为此领域的进一步研究工作提供理论帮助和指导。

BTK抑制剂联合基础化疗治疗初诊双表达弥漫性大B细胞淋巴瘤5例临床分析

目的探究BTK抑制剂联合基础化疗对初诊双表达弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的临床效果。方法回顾性分析2020年11月至2022年3月南京医科大学附属南京医院收治的5例初诊MYC和BCL2双表达DLBCL患者。对患者进行病史采集,行常规检查以及PET-CT、骨髓细胞形态学、免疫分型、染色体检测和组织学的形态学、免疫组织化学检查、荧光免疫杂交(FISH)等专科检查,根据患者临床表现、实验室检查结果对患者进行诊断,并给予患者BTK为基础的联合治疗。结果首次初诊5例MYC和BCL2双表达DLBCL患者,其中2例为高级别B细胞淋巴瘤非特指型(HGBL,NOS),2例为CD5阳性双表达DLBCL患者;5例患者均给予BTK为基础的联合化疗,3个疗程后中期评估4例达完全缓解,1例患者2疗程后中枢复发而死亡;4例患者完成6个疗程联合治疗及2个疗程巩固治疗,其中1例患者接受自体造血干细胞移植,所有患者治疗期间均给予鞘内注药预防中枢侵犯,截止2023年10月,中位随访时间为31个月,4例患者均为完全缓解状态。结论MYC和BCL2双表达DLBCL患者使用BTK抑制剂联合基础化疗治疗效果尚佳且安全性高,但需扩大样本量进一步验证。

BTK/JAK3双靶点抑制剂的设计合成和生物活性评价

以课题组前期发现的XL-12为先导化合物,通过末端苯环的结构修饰,进一步提高化合物的抗炎活性。设计并合成了12个目标化合物。所有目标化合物的结构经^(1)H NMR、^(13)C NMR和HRMS确证。体外活性测试结果显示大部分化合物对布鲁顿型酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine,BTK)和Janus激酶3(JAK3)具有较好的酶抑制活性,化合物I-3对Daudi细胞和BaF3-JAK3细胞显示中等的细胞增殖抑制活性。在体外抗炎活性评价中,化合物I-3能有效抑制炎症因子IL-6的产生。此外,在小鼠二甲苯致耳廓肿胀模型中,化合物I-3显示出优于阳性药依鲁替尼(ibrutinib)的抗炎活性。

布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂介导的出血机制及临床管理

布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase,BTK)抑制剂是治疗B细胞淋巴瘤的新型靶向药物,尤其在套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL)、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma,CLL/SLL)、华氏巨球蛋白血症(Waldenstr?m's macroglobulinaemia,WM)的治疗中显示出良好的疗效。随着BTK抑制剂在临床上的广泛使用,出血的不良反应逐渐显现。出血事件是由于BTK抑制剂的脱靶效应引起,在使用过程中通过多条信号通路来影响血小板功能,导致出血的发生。出血一旦发生将影响患者的治疗,严重会危机生命,应该加强出血的临床管理,本文就BTK抑制剂引起出血的作用机制及临床管理进行综述。

基于OpenFDA对3种BTK抑制剂的不良事件信号分析

目的 通过对伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼3种布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase,BTK)抑制剂不良事件风险信号挖掘分析,为临床安全用药提供参考。方法 基于美国食品药品监督管理局公共数据开放项目(OpenFDA),对3种BTK抑制剂2004年1月1日—2021年9月30日的不良事件上报数据进行检索。结果 FDA收到的伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼不良事件各为49 006,2 056,246份。采用比例失衡法检测,具有统计学意义的不良事件信号共计769个,主要集中于感染及侵染类、血液及淋巴系统、心脏器官疾病、皮肤及皮下组织类、血管与淋巴管类等,也挖掘到一些新的不良事件,如败血症、肺出血、指甲疾病、脆甲症、味觉障碍等。伊布替尼不良事件风险信号最多,三者各不良事件风险信号相关性有所区别。结论 利用OpenFDA数据库对3种BTK抑制剂多维度挖掘分析,提示临床医师在临床使用过程中警惕药物不良事件风险,及时对症处理,促进合理用药。

布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂对原发性中枢神经系统淋巴瘤的疗效综述

原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)是一种罕见的侵袭性淋巴结外非霍奇金淋巴瘤,目前基于甲氨蝶呤的大剂量化疗是新诊断的PCNSL的标准诱导治疗方案,但其在老年PCNSL的有效治疗仍不明确。随着临床试验的进行,不断出现新的药物和联合治疗方法,较多的临床试验证实BTK抑制剂在PCNSL的治疗中显示出良好的缓解率,本综述将重点介绍BTK抑制剂在PCNSL中的作用机制及现有临床试验结果,以期为真实世界原发性中枢神经系统淋巴瘤患者的个体化治疗提供参考依据。

BTK抑制剂在慢性淋巴细胞白血病中的作用机制及应用进展

布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是一种非受体酪氨酸激酶,在正常和恶性B淋巴细胞中的B细胞受体(BCR)信号转导中起核心作用。在包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)在内的B细胞淋巴肿瘤中,BCR信号通路的活化促进肿瘤细胞的生存和增殖。近年来,以伊布替尼为代表的一系列BTK抑制剂(BTKi)逐渐取代了免疫化疗,成为CLL治疗的中坚药物。共价BTKi不仅影响肿瘤细胞本身,还通过重构肿瘤微环境,促使CLL细胞凋亡;全新的非共价BTKi在临床试验中也展现出了良好的治疗效果和安全性,为克服共价BTKi应用中出现的耐药和不耐受带来了新的希望。综述BTKi在CLL中的作用机制及应用进展,以期为BTKi的基础研究和临床应用提供参考。

Btk抑制剂依鲁替尼的合成工艺改进

目的研究Btk抑制剂依鲁替尼的合成工艺。方法以4-苯氧基苯甲酸为起始原料,经氯代、取代、吡唑环化、嘧啶环化反应得到中间体3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺,再经Mitsunobu反应、脱Boc、酰化反应得到目标产物依鲁替尼。结果与结论目标化合物及部分中间体的化学结构经MS、IR、~1H-NMR和13C-NMR确证,纯度经HPLC测定。总收率为28.5%(以4-苯氧基苯甲酸计),纯度为99.7%。此路线所用原料廉价易得,反应条件温和,收率与纯度均较高,杂质较少,对环境污染少,有利于工业化生产。

BTK抑制剂治疗套细胞淋巴瘤的研究进展

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种恶性程度高、病理组织学形态多样、预后不良的非霍奇金淋巴瘤（NHL）,其中位年龄在60岁以上,男性多见,临床诊断时大部分已处于中晚期。虽然MCL患者对一线治疗有效,但大多数患者易复发,预后差,是生存期最短的淋巴瘤亚型之一,且目前没有标准的治疗方案。因此,人们一直在寻求一种新的安全有效的治疗方法。