Quality evaluation of Pinelliae Rhizoma using network pharmacology and multi-component quantitative analysis

Background:Pinelliae Rhizoma(Banxia)is a valuable traditional Chinese medicine,and its quality issues are related to the safety and effectiveness of the medicine.Several pharmacological experiments have shown that Pinelliae Rhizoma has anti-inflammatory activity,but the specific chemical components remain unclear.Methods:In the present study,network pharmacology was used to analyze the potential active ingredients and molecular mechanisms of Pinelliae Rhizoma’s anti-inflammatory activity.A new approach to simultaneously determine eight components using high performance liquid chromatography-photo-diode array was developed to evaluate the quality of Pinelliae Rhizoma and different processed Pinelliae Rhizoma products.Results:Twelve active ingredients were identified from Pinelliae Rhizoma,andβ-sitosterol may have a greater effect than the other active ingredients.Gene Ontology and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes enrichment analyses revealed the main pathways associated with Pinelliae Rhizoma’s mechanism for treating inflammation.Additionally,theβ-sitosterol content in different processed Pinelliae Rhizoma products decreased significantly,and the level of five nucleosides in Pinelliae Rhizoma was significantly higher than that of the processed Pinelliae Rhizoma products.The 6-gingerol content was detected in eight Pinelliae Rhizoma Praeparatum cum Zingibere et Alumine batches with different origins,and liquiritin and liquiritigenin levels were detected in eight batches of Pinelliae Rhizoma Praeparatum with different origins.Conclusion:Pinelliae Rhizoma quality was affected by different regions and different processing methods,and this research provides a reference for Pinelliae Rhizoma quality evaluation.

Mechanism of "Pinelliae rhizoma-Arisaematis rhizoma" in treatment of lung cancer based on network pharmacology

Objective:The study was designed to explore the mechanism of“Pinelliae RhizomaArisaematis Rhizoma”(PR-AP)in treatment of lung cancer based on network pharmacology.Methods:The active components and their targets of“Pinelliae Rhizoma-Arisaematis Rhizoma”were screened out from TCMSP database.The cytoscape3.7.0 software was used to construct the drug-active component-targets network.Searched the DisGeNet database to obtain lung cancer related targets.Bisogenet was used to construct"PPI network of active component target"and"PPI network of lung cancer target",and the intersection of the two networks was taken and the target was screened.AutoDockTools software was used to dock the key active ingredients with the key targets.David database was used to perform Go biological process enrichment analysis and KEGG pathway enrichment analysis.Results:A total of 15 active components were collected,including beta-sitosterol,baicalein,Stigmasterol,Cavidine,coniferin,etc.These active components mainly act on 95 key targets such as ESR1 and CDK2,which enriched in multiple lung cancer related signaling pathways,such as PI3KAkt、MAPK、HIF-1、FoxO、TGF-β、Hippo、TNF、Notch、VEGF、cAMP,etc.The results of molecular docking showed that the active components could regulate the core targets(ESR1 and CDK2).Conclusion:The effect of“Pinelliae Rhizoma-Arisaematis Rhizoma”in the treatment of lung cancer embodies the characteristics of multi-component,multi-target and multi-pathway of traditional Chinese medicine.Its mechanism of action may be to play a role in the treatment of lung cancer by regulating cell cycle,angiogenesis,tumor stem cells,etc.This research can provide ideas and references for further research.

Mechanism of Pinelliae Rhizoma in Treatment of Insomnia Based on Network Pharmacology

[Objectives]To explore the mechanism of Pinelliae Rhizoma in the treatment of insomnia.[Methods]Using the Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology(TCMSP)database,the effective components of Pinelliae Rhizoma were explored,to predict its targets,and screen out the targets of insomnia through GeneCards,OMIM and other databases.With the aid of Cytoscape software,a"component-target-pathway-disease"network for the treatment of insomnia by Pinelliae Rhizoma was built.Then,a target protein-related interaction network was created through the String database,and biological function annotation and pathway analysis of key targets were performed.[Results]The 13 active components of Pinelliae Rhizoma take action in the treatment of insomnia by intervening 33 targets,59 GO biological processes,and 10 main biological pathways.[Conclusions]The active components of Pinelliae Rhizoma may treat insomnia by such pharmacological effect as regulating G protein-coupled amine receptor activity,adrenergic receptor activity,catecholamine binding,and neurotransmitter receptor activity.

金水六君煎物质基准中半夏和陈皮的薄层鉴别研究

目的:建立经典名方金水六君煎物质基准中半夏和陈皮的薄层鉴别方法。方法:以半夏对照药材为对照,对金水六君煎中半夏进行薄层鉴别研究,以橙皮苷和陈皮对照药材为对照,对金水六君煎中陈皮进行薄层鉴别研究,并对其进行方法学验证。结果:建立的薄层色谱法能鉴别出半夏和陈皮,斑点对应较好,阴性无干扰,方法学考察结果显示,方法适应性良好。结论:本法简单可行、结果可靠、重复性好,可作为金水六君煎物质基准的质量控制方法。

姜制半夏传统制作工艺考证

姜半夏传统制作工艺:完整半夏姜制法多在前期生半夏汤洗的基础上进行,亦有直接用姜汤洗的记载。半夏片为汤洗后切片,再用姜汁浸、炒、煮、蒸等,以炒法为优。半夏粉为半夏汤洗切片研细粉,再用姜汤浸澄,多用于制作糊丸或包衣。半夏饼为汤洗后半夏研粉与生姜汁或去皮生姜混合制成的饼状物,再经炙、煨、炒等法而成。半夏曲始于宋代,当时半夏曲有制饼与发酵两种,均以生姜为辅料。制饼者并没有发酵的过程,实为半夏饼。半夏曲的配方众多,生姜必不可少。地方炮制经验中将生半夏水浸泡,生姜煮取汁,再共同煮制为主流。地方炮制规范中多为生半夏水浸透,姜汤矾水共煮。现代学者的研究方向主要集中在炮制工艺优选与炮制原理两方面。建议恢复姜半夏的传统汤洗姜制工艺。

半夏曲传统制作工艺沿革探讨

该文对半夏曲传统制作工艺的沿革进行了探讨。宋代半夏曲的制作方法包括半夏姜汁制饼与制饼后发酵两种,以半夏姜汁制饼为主流。金元时沿袭宋代工艺,半夏曲的应用具有一定的局限性。明代医家对半夏曲的炮制机理进行了阐发,认为“片则刀峻,曲则力柔。”明代李时珍对半夏饼与半夏曲的混淆问题进行了澄清,韩懋的《韩氏医通》收载了5首半夏曲方,对半夏曲配方的扩充具有划时代的意义。清代医家在继承《韩氏医通》半夏曲方的基础上,总结为韩飞霞制曲十法;当时的半夏曲与神曲的制作工艺相互影响。建国后,半夏曲的地方炮制经验深受清代影响,地方炮制规范逐渐趋同。该文同时对半夏曲炮制工艺中的“半夏”与“曲”孰重孰轻、半夏的前期处理、半夏饼与半夏曲的概念区分、面粉用量与添加时机、神曲粉的加入、白矾在半夏曲中的作用等问题进行了思考。

基于主成分分析法优选半夏散剂粒度范围

目的:探究天南星科植物半夏生品及炮制品的中药散剂粒度对药材质量的影响,并优选出最佳粒度工艺。方法:首先对不同粒度的半夏生品及炮制品散剂中多个活性成分(尿嘧啶、次黄嘌呤、黄嘌呤、尿苷、鸟苷)含量进行检测,再利用主成分分析法对检测数据进行处理,计算不同散剂的综合评价指标值,并构建回归模型,通过模型函数优选出不同散剂的最佳粒度。结果:通过分析最终得到的最优散剂粒度为:生半夏散过6号药典筛、市售炮制品过7号药典筛、自制炮制品过9号药典筛。结论:本实验方法可靠,以粒度作为因素,结合成分含量数据基于主成分分析法可作为中药散剂的质量评价标准。

半夏化学成分、药理作用研究进展及其质量标志物预测分析

半夏始载于《神农本草经》,味多辛苦,性多温燥,有毒,主归脾、胃、肺经,是我国常见的大宗药材,具有燥湿化痰、降逆止呕、消痞散结之功,常配伍于中药方剂作为君药使用。半夏来源广泛,成分丰富,药效显著,在我国临床治疗史上具有广阔前景。该文以质量标志物(Q-Marker)理论为指导,结合国内外文献报道,归纳总结了半夏化学成分和药理作用,从亲缘关系、传统药性、化学成分有效性、成分可测性和不同配伍环境等方面对半夏进行Q-Marker的预测分析,以期为半夏建立更科学、更合理的质量评价体系,为其进一步综合利用提供参考。

基于电子鼻技术结合网络药理学分析半夏不同炮制品的气味差异标志物

目的借助HeraclesⅡ超快速气相电子鼻获取半夏不同炮制品的气味指纹图谱信息,并结合网络药理学分析半夏不同炮制品之间的气味差异标志物。方法使用HeraclesⅡ超快速气相电子鼻获取半夏不同炮制品的气相色谱图,利用多元分析方法,得到半夏不同炮制品的气味差异标志物,结合网络药理学分析,得到差异成分的靶点和通路,从而预测半夏不同炮制品潜在的气味差异标志物。结果半夏不同炮制品共鉴定出21个与气味相关的化学成分,其中甲基丁香酚、二乙基酮等5个成分是半夏不同炮制品的气味差异标志物,经网络药理学分析,这些成分具有止咳、抗炎等作用。结论所建立的半夏及其炮制品气味指纹图谱专属性强,筛选出5种可作为半夏不同炮制品的潜在气味差异标志物的化学成分,可为中药炮制机制及工艺研究提供新思路和适用方法。

半夏乙酸乙酯部位化学成分及抗炎活性研究

研究半夏(Pinelliae Rhizoma)的化学成分及其抗炎活性。采用硅胶、MCI、ODS、Toyopearl HW-40C柱色谱及半制备液相等方法对半夏乙酸乙酯萃取部位进行分离纯化,根据理化性质结合现代波谱技术鉴定化合物结构。从中共分离鉴定了26个化合物,分别为环-(L-脯-8-羟基-D-异亮)二肽(1)、环-(L-脯-L-亮)二肽(2)、环-(L-脯-L-苯丙)二肽(3)、环-(L-脯-L-缬)二肽(4)、腺苷(5)、5′-硫甲基-5′-硫代腺(6)、2′-O-甲基腺苷(7)、腺嘌呤(8)、1,8,15-三氮杂环二十一烷-2,9,16-三酮(9)、1,8,15,22-四氮杂环二十八烷-2,9,16,23-四酮(10)、1,8,15,22,29-五氮杂环三十五烷-2,9,16,23,30-五酮(11)、壬二酸二甘油酯(12)、棕榈酸单甘油酯(13)、亚油酸甘油酯(14)、9,12-十八烷二烯基N-羟乙基(15)、亚麻酸2-丁氧基乙酯(16)、(2 S)-1-O-(9 Z,12 Z-十八烷二烯基)-3-O-β-半乳糖基甘油(17)、胡萝卜苷-6′-O-棕榈酸酯(18)、邻苯二甲酸二-(2-乙基)-己酯(19)、落叶松脂素(20)、落叶松脂醇-9-O-β-吡喃葡萄糖苷(21)、(+)-表松脂素-4′-O-β-吡喃葡萄糖苷(22)、(+)-异落叶松脂素-9′-O-β-吡喃葡萄糖苷(23)、(+)-异落叶松脂素-9-O-β-吡喃葡萄糖苷(24)、香草酸(25)、对羟基肉桂醇(26)。其中,化合物1、3、4、8~12、15、16、19、22和23为首次从半夏中分离得到。采用脂多糖(LPS)诱导小鼠巨噬细胞(RAW 264.7)模型对部分单体化合物进行抗炎活性筛选。结果显示,化合物2、3、11、16和21具有抑制NO释放作用,其中化合物16的NO抑制作用较强,其IC 50值为10.47±0.89μmol/L。

基于HPLC-Q-TOF-MS技术的姜半夏及其伪品姜水半夏的鉴别研究

目的基于高效液相色谱四极杆飞行时间质谱(high performance liquid chromatography coupled with quadrupole time-of-flight mass spectrometry,HPLC-Q-TOF-MS)联用技术结合化学计量学建立姜半夏和姜水半夏的鉴定方法。方法采用Agilent Poroshell 120 SB-C_(18)(2.1×150 mm,2.7μm)色谱柱,以甲醇-5 mmol/L乙酸铵溶液为流动相,0.3 mL/min流速梯度洗脱。电喷雾离子化源、QTOF作为检测器,正离子模式检测。Profinder软件进行特征化合物提取。将Profinder软件导出的数据以PFA格式导入安捷伦代谢组学统计分析软件(mass profiler professional,MPP)。通过MPP软件的主成分分析,查找姜半夏和姜水半夏之间有显著性变化的化合物,以偏最小二乘法建立姜半夏真伪鉴别预测模型,预测样品的掺伪。结果筛选得到姜水半夏特有化合物237个,姜半夏特有化合物242个。建立了姜半夏真伪鉴别模型,在掺入一定比例姜水半夏时,模型能预测样品偏离,具有一定的预测性。结论该方法可为判别姜半夏的掺伪提供参考依据。

基于炮制前后质量一致性的清半夏炮制新工艺评价

为研究半夏与清半夏的质量传递关系,并评价新工艺蒸法所得炮制品与清半夏的质量一致性,本研究检测了生半夏及3种炮制品的浸出物、有机酸、多糖、核苷、蛋白质含量,使用主成分分析等方法比较3种炮制品的差异。结果表明,与生半夏相比,浸、煮制清半夏的浸出物减少,而蒸制品浸出物增加了264.76%;总酸、多糖含量均显著增加,其中蒸制品的增幅最大;核苷、蛋白质含量均大幅降低;综合分析方法均表明蒸制品与传统方法所得清半夏存在较大的质量差异。由此可知,浸、煮制清半夏质量一致性较好,而蒸法炮制品仍需对其加工工艺、药效做进一步研究。

不同产地半夏药材HPLC特征图谱的建立

目的:研究并建立半夏药材HPLC特征图谱,提高其质量控制水平。方法:采用SVEA C18Opal色谱柱(4.6 mm×250 mm,5μm),以甲醇-水作为流动相进行梯度洗脱,流速为0.9 mL/min,柱温为30℃,检测波长为270 nm,建立了半夏药材的指纹图谱,运用国家药典委员会《中药色谱指纹图谱相似度评价系统(2012版)》对测定的17批半夏药材数据进行处理分析。结果:建立了以9个特征峰为指标成分的半夏药材HPLC特征图谱,以鸟苷色谱峰为参照,其他8个特征峰的相对保留时间分别为(0.503±0.050)min、(0.563±0.056)min、(0.643±0.064)min、(0.928±0.093)min、(1.490±0.149)min、(1.536±0.154)min、(2.171±0.217)min、(2.210±0.221)min。结论:建立了同时测定不同来源半夏药材化学成分的HPLC特征图谱方法,该方法经过方法学验证,结果可靠,可用于半夏药材的质量控制。

半夏多糖的提取纯化、结构分析及药理作用研究进展

半夏为天南星科植物半夏Pinellia ternata(Thunb.) Breit.的块茎,具有燥湿化痰、降逆止呕、消痞散结的功效,而与功效相对应的物质基础尚不明确。根据半夏现代研究进展,可以得知半夏主要含有生物碱类、黄酮类、蛋白质、多糖等成分,其中多糖是半夏重要的活性成分,是其发挥功效的物质基础之一,研究却比较浅显、不够深入。对半夏多糖现代研究进展进行总结,从提取工艺优化、分离纯化及结构分析、药理作用和炮制后多糖含量变化等方面进行了综述。结果表明,目前半夏主要集中于粗多糖的提取工艺优化和抗肿瘤、抗氧化等药理作用研究,而对于半夏初始功效涉及不足。应进一步加强对半夏多糖的研究,通过分析多糖结构和确定初始功效的物质基础与生物活性,为半夏多糖及其物质基础研究提供参考。

高分辨液质联用技术评价半夏及其炮制品硫熏前后的品质

目的建立评价半夏及其炮制品硫熏前后品质的超高效液相色谱-四极杆-飞行时间高分辨质谱(UPLC-Q-TOF-MS)法。方法色谱柱为Waters HSS T3柱(100 mm×2.1 mm,1.7µm),流动相为甲醇-乙腈(1∶1,V/V)-0.1%甲酸溶液(梯度洗脱),在正、负离子监测模式下采集半夏及其炮制品硫熏前后的化合物数据,与在Chemspider,mzCloud,Metaboanalyst数据库及相关文献中检索到的化合物进行比对。应用Sciex OS软件对采集到的硫熏样品数据进行分析,找到含硫化合物的特征性中性丢失或特征性碎片离子,判定半夏及其炮制品硫熏后的含硫产物。结合偏最小二乘判别分析(PLS-DA)法对半夏及其炮制品进行分类。结果半夏及其炮制品中共检出254种化合物,主要为氨基酸、核苷及其衍生物、有机酸等小分子化合物,以及皂苷、生物碱、木质素衍生物等天然产物。半夏炮制品(姜半夏、法半夏、清半夏)硫熏后均可检出31种含硫化合物,其中6-姜辣素仅在姜半夏中检出,大豆苷和甘草酸仅在法半夏中检出。在不同程度硫熏半夏中,含硫量变化趋势基本符合严重硫熏、超限度>稍熏、略超限度>未熏的变化趋势。结论建立的UPLC-Q-TOF-MS法可快速、全面地分析对半夏及其炮制品中的化学成分。硫熏会影响半夏及其炮制品的品质,在半夏加工过程中应合理、规范使用硫熏技术,避免过度硫熏对半夏药材质量的影响。

王济华运用角药治疗类风湿关节炎经验

王济华教授认为,类风湿关节炎早期多因外感风、寒、湿三邪,三者之间相互促进、互相转化,风寒表邪入里日久或郁而化热;病程日久多虚实夹杂,肝肾亏虚、气血不足,同时兼有寒湿痹阻、痰瘀互结。故王教授治疗痹证早期以祛邪散寒为主,兼顾清热利湿、化痰散结,中晚期则偏于滋养气血、补益肝肾。王济华教授运用角药治疗痹证颇有心得,组方精妙、配伍严谨,常用角药川芎-延胡索-白芍行气活血、柔筋止痛;忍冬藤-络石藤-青风藤清热通络、祛风除湿;半夏-陈皮-竹茹燥湿化痰、理气和中;白术-薏苡仁-茯苓益气健脾、利湿消肿;桑寄生-续断-杜仲滋补肝肾、强筋壮骨;酸枣仁-合欢皮-首乌藤宁心安神、解郁除烦。王教授临证时,追求阴阳调和平衡、气机升降有度,临床用药有药简力专、增效减负之功。

基于半夏无机元素含量分析的产地区分及健康风险评估

目的:建立半夏中37种无机元素的电感耦合等离子体-质谱(ICP-MS)分析方法,基于无机元素含量分析不同产地的相关性,并进行健康风险评估。方法:采用ICP-MS法检测半夏中无机元素的含量,结合化学计量法对产地进行区分,计算半夏中5种重金属及有害元素的每日最大耐受摄入量,靶标危害系数和致癌风险,进行健康风险评估。结果:不同产区的半夏所含元素种类差异较小,含量差异较大,甘肃省内和甘肃省外的半夏无机元素含量有显著的地域差异,OPLS-DA和PCA分析方法确定了半夏中Mn、Sr、Tl、Th、Rb、Yb等共17种差异性特征元素,根据这些元素可以将甘肃省内半夏分为一类,甘肃省外半夏分为一类;参考2020版《中国药典》中规定的5种重金属及有害元素的标准,34批半夏中重金属及有害元素均未超标。但半夏的风险评估结果显示34批半夏中As和Pb元素存在一定的健康风险,但不存在因服用半夏原药材而导致的潜在致癌风险。结论:试验建立的分析方法准确且灵敏度较高,适用于半夏中多种无机元素的含量测定,不同产地的半夏中无机元素含量存在差异,差异元素可对不同产地进行区分,所建立的健康风险评估模型可为不同产地半夏中所含无机元素的控制和质量安全提供参考。

基于数据挖掘探讨《医方考》含半夏处方用药规律

目的探讨《医方考》含半夏处方的用药规律。方法收集《医方考》中含半夏处方,运用中医传承计算平台3.0、SPSS Statistics 27.0及SPSS Modeler 18.0软件对处方进行量效分析、配伍统计、频次统计、关联分析及聚类分析。结果共纳入处方63首,半夏用量均值为36.5 g,多以炮制半夏入方以减毒;补虚药、理气药、解表药、清热药、利水渗湿药、化痰止咳平喘药与半夏配伍频次较高,高频药物为甘草(45次)、陈皮(33次)、茯苓(28次)、人参(25次)等,关联规则及核心配伍组合发现,半夏-陈皮-茯苓、半夏-人参-甘草关联度较强;K-means聚类分析得到3个聚类:①半夏、甘草、人参、干姜、地黄;②半夏、甘草、陈皮、茯苓、白术;③半夏、甘草、生姜、人参、黄芩。结论在《医方考》收录处方中,半夏多与补虚药、理气药、解表药、清热药、利水渗湿药、化痰止咳平喘药相配伍。

清半夏工业化大生产炮制工艺优化研究

目的:比较浸泡法和煎煮法对清半夏饮片质量的影响,并优选清半夏的最佳生产工艺。方法:采用浸泡法和煎煮法分别对不同大小的半夏药材进行炮制加工,并对制得的清半夏饮片的外观性状、水分、总灰分、白矾限量、浸出物、出膏率和总酸含量进行比较;以浸出物、出膏率及总酸含量为评价指标,采用正交试验设计优选清半夏的最佳煎煮工艺。结果:煎煮工艺在制备不同规格清半夏饮片外观性状、水分、总灰分、浸出物、提率、白矾限量及总酸含量均优于浸泡法,且在生产效率和时长上远优于浸泡法。正交试验得到清半夏饮片的最佳煎煮工艺为浸泡24 h,煎煮8 h,70℃干燥5 h,3次平行试验证实该工艺稳定可行。结论:煎煮法炮制清半夏工艺简便,能够在较短时间内使半夏达到透心状态,饮片的外观性状、水分、总灰分、白矾限量、浸出物、提率及总酸含量均较佳,且生产效率高,能够较好地实现生产自动化,使工业化大生产过程中的质量进一步提高、稳定和可控。

Study of dual-directional regulatory effect of Banxia （Pinellia ternata） and Huanglian （Coptis chinensis） drug pair on gastrointestinal movement of mice

Objective： To evaluate the regulatory effects of Banxia （Pinellia ternata, P） and Huanglian （Coptis chinensis, C） drugpair, derived from Banxiaxiexin soup, on the gastrointestinal movement of mice with functional dyspepsia. Methods：Mice were treated with different proportions of the P and C drug pair （1：1, 3：1, and 4：1） for 10 days, and subsequentlyinjected with atropine （ATR） or neostigmine （NEO）. The effects of the different proportions of P and C were evaluatedbased on the alvine advance rate. In addition, we used the same modeling method used in the first experiment andadministered P： C at ratio of 3：1 and at different doses respectively （4.68 g/L, 2.34 g/L, and 1.17 g/L）, and tested levelsof the gastrointestinal hormones, gastrin （GAS）, vasoactive intestinal polypeptide （VIP）, and somatostatin （SS） in thesmall intestinal tissue using an enzyme-linked immunosorbent assay. Results： In the groups of NEO-induced mice, P：Cat ratios of 1：1, 3：1, and 4：1 significantly reduced the alvine advance rate compared with the NEO model group （P =0.003, P = 0.012 and P = 0.021, respectively）. In the groups of ATR-induced mice, only P：1 at ratio of 3：1 significantlyincreased the alvine advance rate compared with the ATR model group （P = 0.007）. After exposure to P： C at ratio of 3：1and at different dose, the GAS level was lower in the low-, medium-, and high-dose NEO groups than that in the NEOmodel group （P = 0.001, P = 0.004, and P = 0.003, respectively）. The VIP levels were higher in the medium-andhigh-dose NEO groups than that in the NEO model group （P = 0.004 and P = 0.002, respectively）. In addition, the SSlevel increased in the NEO medium-dose group compared with that in the NEO model group （P = 0.002）. The GAS levelwas higher in the ATR medium- and high-dose groups than in the ATR model group （P = 0.007 and P = 0.021,respectively）. The VIP level was lower in the ATR low-, medium-, and high-dose than that in the ATR model group （P =0.001, P = 0.001, and P = 0.001, respectively）. Furthermore, the SS level was lower in the ATR medium- and high-dosegroups than that in the ATR model group （P = 0.001 and P = 0.006）. Conclusion： The PC drug pair bidirectionallyadjusted the NEO- and ATR-induced functional dyspepsia in mice by modulating GAS, VIP, and SS levels in theintestine.