BIC与MCMC基准剂量估计模型的比较研究

目的比较BIC估计法与MCMC近似法两种后验概率法在贝叶斯基准剂量估计中的稳健性,并为山西省洪洞县儿童羟基代谢物可接受剂量的制定提供参考建议。方法首先介绍基于BIC估计法和MCMC近似法计算后验权重的原理,模拟研究选用Integrated Risk Information System数据库中不同剂量-反应数据集共30个,分析比较两种方法的优劣,并在实例研究中采用权重法进行数据整合。结果模拟研究结果显示在所研究的30个数据集中BIC估计法在BMR为0.01时有4个数据集出现BMDL预测失败的情况,在BMR为0.001时有1个数据集出现BMD预测失败的情况,以及6个数据集出现BMDL预测失败的情况。MCMC近似法计算的BMD/BMDL在每一种模型都有70%以上的数据集高于BIC估计法得到的BMD/BMDL。实例分析表明符合洪洞县儿童体内羟基代谢物剂量-反应关系的模型有linear(P=0.13,β=14.3%)、logistic(P=0.06,β=9.5%)、Weibull(P=0.14,β=10.6%)、multistage(P=0.15,β=31.1%)、Hill(P=0.21,β=34.6%)。在BMR为0.001的情况下,洪洞县儿童体内八种羟基代谢物(2-OHN、1-OHN、9-OHF、2-OHF、2-OHphe、1-OHphe、1-OHBaP、3-OHBaP)的可接受剂量(μmol/mol)依次为0.577μmol/mol、1.546μmol/mol、8.135μmol/mol、0.359μmol/mol、0.120μmol/mol、0.098μmol/mol、0.044μmol/mol、0.003μmol/mol。结论MCMC近似法在BMD估计中具有较好的稳定性和鲁棒性。

基于脱氧雪腐镰刀菌烯醇的概率参考剂量推导及其适用性分析

目的以脱氧雪腐镰刀菌烯醇(DON)的参考剂量(RfD)推导为例,探讨概率RfD的适用性。方法以世界卫生组织的不确定性分析指南为基础,选择唯一1项小鼠经口慢性暴露于DON的实验数据,分别采用近似概率法和完全概率法推导DON的概率RfD。采用敏感性分析探讨两种概率法分析不确定因素的能力。结果DON的完全概率RfD为0.42μg/kg·BW·d,略高于近似概率推导的RfD 0.30μg/kg·BW·d。完全概率法的不确定性跨度为42,低于近似概率法的46,提示完全概率RfD的保守性更小。敏感性分析表明,完全概率法极大程度降低了由选择出发点(POD)引起的不确定性。结论在不确定性分析尤其在POD方面,完全概率法优于近似概率法。当数据满足贝叶斯剂量反应模型的条件,建议采用完全概率法推导相应参考剂量。

基于贝叶斯核机回归的多环芳烃暴露基准剂量估计

目的:基于贝叶斯核机回归(Bayesian kernel machine regression,BKMR)探讨多环芳烃混合暴露的基准剂量。方法:选取2014至2019年,每年夏季(6至8月)调查的山西省某焦化厂下风向成年居民155人为研究对象。采集研究对象清晨空腹肘静脉血液进行血常规自动分析检测,采集晨尿用于现场尿常规自动分析检测、尿肌酐检测。运用BKMR模型结合基准剂量法计算多环芳烃暴露对非职业人群红细胞损伤的内暴露可接受剂量值。结果:红细胞异常组(117人)的多环芳烃羟基代谢混合物(hydroxylpolycyclic aromatic hydrocarbons,OH-PAHs)浓度明显高于红细胞正常组(38人)(P<0.01)。OH-PAHs联合作用中,2羟基萘贡献最大,后验包含概率(PIP)值为0.9354。当OH-PAHs≥P_(55)浓度时,红细胞异常的风险随着OH-PAHs混合物暴露量增加而增大;当OH-PAHs分别处于P_(65)和P_(75)浓度时,成人发生红细胞异常的风险分别是OH-PAHs处于P_(50)的3.09倍和4.98倍。与高浓度相比,低浓度OH-PAHs暴露对红细胞损伤敏感。联合作用下8种OH-PAHs的内暴露可接受剂量分别为1.010μmol/mol Cr(2羟基萘)、0.743μmol/mol Cr(1羟基萘)、0.901μmol/mol Cr(2羟基芴)、0.775μmol/mol Cr(1羟基菲)、0.737μmol/mol Cr(1羟基芘)、0.607μmol/mol Cr(9羟基芴)、0.713μmol/mol Cr(2羟基菲)和0.628μmol/mol Cr(3羟基苯芘)。结论:OH-PAHs混合物对非职业人群红细胞损伤存在正联合效应,低浓度OH-PAHs暴露对血细胞损伤更为敏感。建议多环芳烃的内暴露剂量控制在1μmol/mol Cr以内。

基准剂量法推导3-氯丙醇及其酯的肾小管增生效应的BMDL值

目的 基于基准剂量(BMD)法推导3-氯丙醇及其酯的肾小管增生效应的基准剂量95%置信区间下限(BMDL10)。方法 利用3-氯丙醇的2年慢性毒性合并致癌性研究分析最敏感毒性终点肾小管增生,分别使用频率论模型法、频率论模型均衡法和贝叶斯模型均衡法进行BMD建模,通过对9个常规模型的拟合,获得平滑的剂量反应曲线,得到最佳拟合模型和BMDL10值。结果 通过比较不同数据集的结果保守程度,选择最佳数据集。在相同数据集的情况下,模型参数限制与不限制、单一模型与模型均衡的选择是影响3-氯丙醇及其酯的BMDL结果的重要影响因素,通过综合拟合与保守程度,3-氯丙醇及其酯的肾小管增生效应的BMDL_(10)为0.87 mg/kg·BW,此结果还需结合不确定性系数进一步确定健康指导值。结论 研究结果将为我国重点食品中3-氯丙醇及其酯的风险评估服务,根据评估结果,进一步对重点食品的监管和管控提供科学建议。

基于贝叶斯模型平均的基准剂量估计及其在白银市人群镉暴露评估中的应用

[背景]最优模型法估计基准剂量(BMD)时未考虑模型选择的不确定性,国内暂无使用贝叶斯模型平均(BMA)估计BMD的研究。[目的]将BMA应用于我国镉污染的暴露评估研究,讨论BMA在基于剂量-反应模型的BMD估计中的作用,为有害物质健康风险评估提供方法学支持。[方法]模拟研究基于甘肃省白银市某镉污染区数据获得的不同剂量-反应模型(Gamma、Loglogistic、Log-probit、Two-stage和Weibull模型)的参数和中国5个镉污染区的尿镉范围,模拟不同正确模型、不同剂量组数(5、8)、不同样本量(50、100、200)的模拟数据,比较BMA和最优模型法的优劣。实例分析使用甘肃省白银市某镉污染区的镉暴露数据。模拟研究和实例分析均以尿镉为镉暴露指标,β_(2)-微球蛋白异常率为效应指标,基准反应设定为10%,分别使用正确模型(模拟数据时使用的模型)、最优模型法[赤池信息准则(AIC)最小的模型]和BMA估计BMD及其95%置信区间下限(BMDL);比较不同方法估计的BMD、BMDL及相对偏差。[结果]对于模拟研究,随着样本量或剂量组数增加,BMD的第5百分位数和第90百分位数区间大致呈现变窄趋势;当正确模型为单一模型时,BMA估计的BMD相对偏差大于最优模型法;当正确模型为等权重混合模型时,BMA估计的BMD相对偏差小于最优模型法。基于实例数据,最优模型为Log-probit模型(AIC=1814.46),其次为Log-logistic模型(AIC=1814.57);Log-probit模型、Log-logistic模型和BMA估计的BMD(BMDL)分别为3.46(2.68)、3.16(2.33)和2.92(2.07)μg·g^(−1)。[结论]在正确模型已知时,最优模型法依然是值得推荐的方法;但在有害物质剂量-反应关系高度不确定或来源人群、暴露分组等不同时,BMA与最优模型法相比,理论上更充分地考虑了可能存在的多个备选模型,能提供更为稳定的BMD和BMDL估计。