新型Bcl-2小分子抑制剂的设计、合成与初步活性评价

目的设计并合成一系列新型Bcl-2小分子抑制剂,测试其对Bcl-2和Bcl-2 G101V(Bcl-2突变体)与BH3-only蛋白相互作用的抑制活性,初步探究其构效关系,为后续相关研究提供参考。方法以临床化合物BGB-11417为先导化合物,通过骨架跃迁等方法,设计新型含螺环结构的Bcl-2小分子抑制剂。以苯甲醛为原料,通过取代、环化和偶联等反应合成目标化合物,并通过1H NMR和LC-MS进行结构确定。采用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)评价目标化合物对Bcl-2和Bcl-2 G101V(Bcl-2突变体)与BH3-only蛋白相互作用的抑制能力。结果共合成8个新型螺环Bcl-2小分子抑制剂,其中29a[IC_(50)(Bcl-2):0.8 nmol·L^(-1),IC_(50)(Bcl-2 G101V):55.41 nmol·L^(-1)],29d[IC_(50)(Bcl-2):0.27 nmol·L^(-1),IC_(50)(Bcl-2 G101V):18.65 nmol·L^(-1)]对Bcl-2和Bcl-2 G101V与BH3-only蛋白的相互作用有较好的抑制活性。结论建立了一种新型螺环Bcl-2小分子抑制剂合成方法,发现了对Bcl-2和Bcl-2 G101V(Bcl-2突变体)与BH3-only蛋白相互作用有较好抑制活性的新化合物,其中29d具有进一步研究的价值。

靶向Bcl-2小分子抑制剂在肿瘤治疗中的研究进展Δ

目的:了解靶向B淋巴细胞瘤-2基因(Bcl-2)小分子抑制剂在肿瘤治疗中的研究进展。方法:查阅近年来国内、外相关文献,对靶向Bcl-2小分子抑制剂的作用机制、药效学研究、临床研究进展进行归纳和总结。结果与结论:靶向Bcl-2小分子抑制剂能诱导Bcl-2家族蛋白高表达的恶性肿瘤细胞发生凋亡,同时使这些细胞对传统化疗更加敏感。处于临床试验阶段的靶向Bcl-2小分子抑制剂主要有左旋棉酚、Oblimersen、Obatoclax、Navitoclax和Venetoclax等。Obatoclax有望成为新型的诱导肿瘤细胞凋亡的药物,Navitoclax对治疗白血病和淋巴瘤效果明显,特异性Bcl-2小分子抑制剂Venetoclax单用和联用其他化疗药物均显示出较好的抗肿瘤活性。靶向Bcl-2为治疗恶性肿瘤开辟了一条新的途径。

Bcl-2家族蛋白小分子抑制剂的研究进展

Bcl-2家族蛋白是细胞凋亡途径中一种重要的蛋白,在肿瘤的发生及转移中起着重要的作用。由于Bcl-2家族蛋白在多种癌细胞中高度表达,因此,对其干预成为一种新型肿瘤治疗策略,Bcl-2家族蛋白也成为抗肿瘤的热门靶点之一。本文总结了近年来Bcl-2家族蛋白小分子抑制剂的研究进展。

Bcl-2蛋白小分子抑制剂的研究进展

目的对近年来Bcl-2蛋白小分子抑制剂的研究进展作以综述。方法根据近期对Bcl-2蛋白小分子抑制剂的21篇相关文献进行整理和归纳。结果和结论Bcl-2蛋白是很有开发潜力的靶点,依据此靶点而设计出的Bcl-2蛋白小分子抑制剂,可以消除或减弱癌细胞对凋亡的耐药性,有望成为新一代抗癌药物。

联合应用氯喹增加人胶质瘤细胞U343细胞对Bcl-2抑制剂ABT737的敏感性

目的探讨Bcl-2抑制剂ABT737联合氯喹的抗肿瘤作用。方法选用人胶质瘤细胞U343细胞系,应用MTT方法检测ABT737和(或)氯喹对U343细胞活性的影响,western blot检测ABT737和(或)氯喹对U343细胞凋亡通路相关蛋白的作用。结果 ABT737显著降低细胞生存率,增加U343细胞凋亡相关蛋白Cleaved PARP、Cleaved Caspase-3及细胞色素C(cytochrome c)表达。当氯喹与ABT737联用时,二者联用与单用ABT737组相比,细胞活性显著降低,显著下调凋亡通路相关蛋白Cleaved PARP、Cleaved Caspase-3、细胞色素C表达。结论联用氯喹可提高人胶质瘤细胞U343细胞对Bcl-2抑制剂ABT737的敏感性。

小分子Bcl-2抑制剂的研究与开发

综述细胞凋亡的主要机制、Bcl-xL蛋白结构以及各类小分子Bcl-2抑制剂的研究与开发。高水平表达Bcl-2家族抗凋亡蛋白(如Bcl-2、Bcl-xL等)可导致肿瘤细胞的凋亡过程受阻,并对传统放、化疗产生抵抗性,而下调过表达Bcl-2和Bcl-xL蛋白则可诱导肿瘤细胞凋亡,且逆转肿瘤细胞对治疗的抵抗性或耐药性。因此,作为潜在的癌症治疗策略,以Bcl-2家族蛋白为靶点的小分子抑制剂已成为当今研究热点,X-射线晶体衍射、核磁共振技术、小分子数据库和计算机辅助药物设计等技术也广泛应用于小分子Bcl-2抑制剂的开发。

BCL-2选择性抑制剂——ABT-199的合成工艺改进

以3,3-二甲基环己酮(2)为原料,经5步反应制得中间体1-氯-4-[2-(氯甲基)-5,5-二甲基环己基-1-烯]苯(5);以5-溴-7-氮杂吲哚为原料,经3步反应制得制得5-羟基-1-三异丙基硅基-7-氮杂吲哚(8);8与4-[3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(9)经取代反应制得4-{3-[(7-氮杂吲哚)氧]-4-(甲氧基羰基)苯基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10);10脱保护后与5进行SN2取代反应,所得中间体与3-硝基-4-{[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}苯磺酰胺经缩合反应合成了BCL-2选择性抑制剂ABT-199,总收率28.4%,其结构经1H NMR和ESI-MS确证。

基于蛋白结构的Bcl-2抑制剂设计与开发

Bcl-2家族抗凋亡蛋白的过度表达通常与肿瘤的发生有着密切的关系,而细胞凋亡信号均要经Bcl-2蛋白家族传递。因此,针对Bcl-2家族蛋白的结构特征和功能,设计其特异性抑制剂,以诱导肿瘤细胞凋亡,已成为肿瘤治疗的新策略。综述Bcl-2家族蛋白的结构与功能及其活性位点的分布,介绍基于结构的若干Bcl-2抑制剂的设计与开发。

ABT-737对TAMs与SKOV3细胞共培养中卵巢癌细胞生长与血管拟生作用的影响

目的:探究Bcl-2小分子抑制剂ABT-737对肿瘤相关巨噬细胞(tumour-associated macrophages,TAMs)与人卵巢癌细胞SKOV3共培养体系内SKOV3细胞生长与血管生成拟态的影响。方法:使用白细胞介素-4(IL-4)和佛波酯(PMA)体外诱导THP-1细胞为TAMs细胞,MTT法检测不同浓度ABT-737处理SKOV3细胞24 h后的细胞存活率,建立SKOV3细胞和TAMs细胞的共培养体系,实验分组为对照组、SKOV3+ABT-737组(含5.0μmol/L ABT-737培养细胞)、TAMs+SKOV3组(SKOV3细胞与TAMs细胞共培养)、TAMs+SKOV3+ABT-737组(SKOV3细胞与TAMs细胞共培养,加入含5.0μmol/L ABT-737),24 h后收集细胞,MTT法检测细胞存活率,EdU染色检测细胞增殖情况,Transwell小室实验检测细胞迁移与侵袭,流式细胞术检测细胞凋亡,血管拟态生成实验检测细胞血管形成能力,Western blot检测细胞血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)和MMP-9表达。结果:成功诱导THP-1细胞成为TAMs细胞;经ABT-737作用下SKOV3细胞存活率下降(P<0.01);与对照组比较,SKOV3+ABT-737组SKOV3细胞存活率降低,EdU标记的阳性细胞数目减少,细胞迁移与侵袭数目也减少,细胞凋亡率升高,管道分支减少,VEGF、MMP-2、MMP-9蛋白表达下降(P<0.01);与TAMs+SKOV3组比较,TAMs+SKOV3+ABT-737组细胞存活率降低,EdU标记的阳性细胞数目、细胞迁移与侵袭数目也减少,细胞凋亡率增加,管道分支减少,同时VEGF、MMP-2、MMP-9蛋白表达下降(P<0.01)。结论:ABT-737在共培养体系中能够抑制SKOV3细胞增殖、转移、凋亡以及血管拟生,影响肿瘤的进展。

Mcl-1小分子抑制剂的研究进展

Mcl-1(Myeloid-cell-leukemia-sequence-1)是Bcl-2蛋白家族的成员之一。Mcl-1已被证明是调节细胞凋亡和保证癌细胞生存的重要因素之一。现在已有许多具有高抑制活性和选择性的Bcl-2和Bcl-xL小分子抑制剂进入临床研究,Mcl-1的选择性抑制剂的研究进展相对滞后,尚未有临床表现良好的候选药物。因此,在临床治疗中迫切需要开发有效的Mcl-1抑制剂。这篇文章主要介绍了Mcl-1在癌症中的作用,并重点介绍了2012年至2017年小分子Mcl-1抑制剂研究的进展。

抗凋亡因子Bcl-2/Bcl-X_L蛋白小分子抑制剂研究进展

Bcl-2蛋白家族是细胞凋亡过程中重要的调控因子。Bcl-2、Bcl-XL蛋白的过度表达是肿瘤发生及产生耐药性的重要原因之一,因此其抑制剂的开发已经成为当前抗肿瘤药物研究的热点。该文在简要介绍Bcl-2蛋白家族结构和功能的基础上,对迄今已报道的抗凋亡因子Bcl-2、Bcl-XL蛋白的小分子抑制剂按其结构类型(主要包括BH3类、苯并吡喃类、三联苯及对苯二甲酰胺类、酰胺磺酰胺类、抗霉素类、棉酚类、三酚类、喹唑啉-2(1H)-硫酮类、三吡咯环类及8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈等)进行综述,阐述各类抑制剂的发现、结构修饰、构效关系及活性研究。

新型小分子Bcl-2蛋白抑制剂的设计、合成及体外活性研究

目的设计并合成新型小分子Bcl-2蛋白抑制剂。方法基于已报道的活性小分子,运用Autodock4.2研究其与Bcl-2蛋白的作用模式,并以此设计、合成一系列新型小分子抑制剂,采用MTT法对人肝癌细胞Hep G-2进行体外抗肿瘤活性实验。结果设计合成了11个全新小分子化合物,其结构经~1HNMR和^(13)CNMR确定。结论化合物Ⅱ、Ⅴ、Ⅹ、Ⅺ有明显的体外抗肿瘤活性,化合物Ⅵ显示出比较好的体外抗肿瘤活性,高于阳性对照。

Mcl-1小分子抑制剂研究进展

Mcl-1(myeloid cell leukemia-1)蛋白是Bcl-2(B-cell lymphoma-2)蛋白家族中重要的抗凋亡蛋白成员之一,在多种肿瘤细胞中过表达。Mcl-1蛋白的过表达不仅与肿瘤的发生发展密切相关,还会导致肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性,因此以Mcl-1为靶点的小分子抑制剂是未来抗肿瘤药物研发的重点之一。本文对2012-2017年间发表的Mcl-1小分子抑制剂进行了综述,主要介绍小分子抑制剂的化学结构和生物活性,旨在为Mcl-1小分子抑制剂的深入研究以及更多海洋来源的新型Mcl-1小分子抑制剂的开发提供参考。

急性髓系白血病靶向治疗研究进展

靶向药物为急性髓系白血病(AML)治疗带来巨大进步。随着研究的深入,靶向药物治疗耐药、联合治疗不良反应叠加、缺乏有效靶点等问题亦逐渐凸显,为AML治疗策略的制订提出了新的挑战。第63届美国血液学会(ASH)年会就AML靶向药物治疗时机的选择、药物选择和联合用药等热点问题进行了报道,汇聚了全球最新临床试验成果,值得学习借鉴。

复发/难治性自身免疫性溶血性贫血的新药治疗现状

自身免疫性溶血性贫血(AIHA)是由于体内产生红细胞自身抗体破坏红细胞的一类免疫性血细胞减少症,该病具有易复发、难治愈的特点。根据自身抗体引起溶血性贫血的特性,AIHA可分为温抗体型AIHA(wAIHA)、冷抗体型AIHA(cAIHA)及温、冷双抗体混合型AIHA 3种类型。近年来,针对复发/难治性AIHA的新药发展迅速。治疗复发/难治性wAIHA的新药主要包括靶向参与AIHA发病过程的浆细胞、B细胞、T细胞和巨噬细胞等免疫细胞的药物,如硼替佐米、依鲁替尼、阿伦单抗、福他替尼等,以及抑制参与溶血过程补体活性的药物,如依库丽珠单抗等。治疗复发/难治性cAIHA的新药主要是抑制补体活性的药物,如依库丽珠单抗、TNT003、苏替莫单抗等。新药对复发/难治性AIHA具有一定疗效,但是需要大样本临床研究进一步验证。为了进一步了解复发/难治性AIHA的药物治疗,尤其是新型靶向药物的应用,笔者拟就新药治疗复发/难治性AIHA的剂量、疗效及不良反应等研究新进展进行阐述。