Bcl-2蛋白质家族调控细胞凋亡机制的研究进展

细胞凋亡是一种受基因调控的响应凋亡刺激的细胞程序性死亡方式.通过线粒体途径引发的凋亡主要由Bcl-2(B-cell lymphoma 2)蛋白质家族成员之间复杂的相互作用进行调控,然而科学界对其具体的相互作用模式一直存在争议.首先综述了近年来Bcl-2蛋白质家族成员之间相互作用的生物学机制,然后总结了细胞凋亡具有双稳性和该家族成员相互作用模式的数学模型,最后通过对目前流行的3种作用模式(即直接激活模式、间接激活模式、统一模式)进行数值模拟和分岔分析,认为统一模式是更合理的作用模式.以期能更好地理解病理细胞中可能存在的作用机制,从而为因凋亡异常引起的癌症、阿尔兹海默症等疾病的治疗和控制提供思路.

Bcl-2家族蛋白质相互作用的机制和应用

细胞死亡一般有两种方式:细胞坏死(necrosis)和细胞凋亡(apoptosis).细胞坏死使细胞膜破裂,引起细胞内物质释放,进而影响其他细胞,引发炎症反应;而细胞凋亡只是个别细胞的行为,发生于局部,不会影响其他细胞,也不引起炎症反应,对维持细胞正常发育和体内环境的平衡具有重要作用.目前细胞凋亡已成为癌症和神经退行性疾病药物开发的一个重要研究方向.……

人脑挫裂伤后神经细胞凋亡及凋亡相关基因Bcl-2/Bax的蛋白质表达

目的研究挫伤脑组织中神经细胞凋亡现象及凋亡相关基因Bcl-2Bax蛋白质表达的变化,探讨创伤后脑组织中是否存在凋亡以及凋亡在脑外伤病理过程中所起的作用。方法采用流式细胞仪检测凋亡,采用免疫组化法检测脑组织中凋亡相关基因Bcl-2/Bax的表达。结果脑组织中神经细胞凋亡与患者的病情严重程度犤格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分≥6者凋亡百分数为(1.2±2.1)%,GCS评分<6者为(4.7±2.5)%,t=3.77P=0.001犦及受伤时间犤受伤时间≥24h者凋亡百分数为(5.2±3.5)%受伤时间<24h者为(1.9±2.1)%,t=2.34,P=0.007犦有关,而与患者预后无关(χ2=0.69,P=0.50)。Bcl-2阳性表达与预后有关(Bcl-2阳性表达者15例中死亡1例,阴性表达者11例中死亡6例,χ2=5.161,P=0.023),与患者性别、年龄、GCS评分、受伤时间无关(P>0.05)。凋亡百分数与Bcl-2阳性表达间无相关性(t=0.584,P=0.564)。所有患者Ba均表达阳性。结论创伤后脑组织中存在凋亡,在病理过程中起一定作用,严重程度与患者病情及受伤时间有关,Bcl-2的蛋白表达与预后相关Bcl-2/Bax在神经细胞凋亡的信号传导中起重要作用。

BcL2蛋白质家族——定位与转位

Bcl 2蛋白质家族的抗凋亡和促凋亡成员 ,在线粒体水平上决定细胞的存活或死亡 .在正常细胞中 ,这些成员呈现功能适应性的细胞内分布 ;抗凋亡成员主要定位于细胞内膜系特别是线粒体外膜上 :但绝大多数促凋亡成员主要分布于细胞浆中 .细胞接受死亡信号后 ,Bcl 2家族成员本身受到一系列的调节 ,如磷酸化、裂解、蛋白质 蛋白质相互作用等 ,结果之一是促凋亡成员发生细胞内定位的改变 ,从细胞浆转位于线粒体膜上 ,并引发线粒体功能异常及其内外膜间致凋亡因子的释放 。

Bcl-2蛋白质在膀胱癌中的表达及其临床意义

目的探讨膀胱癌组织中Bcl-2蛋白质表达及其临床意义。方法用免疫组化法,检测石蜡包埋膀胱癌组织(78例)和癌旁组织(20例)中Bcl-2蛋白质的表达,分析其表达水平与膀胱癌临床分期、病理分级及转移的关系。结果(1)Bcl-2蛋白质在膀胱癌组织中表达的阳性率为46.1%(36/78例),癌旁组织5%(1/20),膀胱癌阳性表达率高于癌旁组织(P<0.01);(2)Bcl-2蛋白质的高表达与膀胱癌的临床分期、病理分级和转移相关(P<0.05)。结论检测Bcl-2蛋白质在膀胱癌中的高表达状况,可为膀胱癌的诊断及预后判断提供实验依据。

恶性疟原虫ApiAP2蛋白质家族研究进展

疟疾是由顶复门寄生虫——疟原虫引起的一种人畜共患病。疟原虫不仅可以感染人,还能够感染家禽、鼠、食蟹猴等多种动物,其中,鸡疟原虫病、鼠疟原虫病对畜牧业影响较大。为完成其复杂的生命周期,疟原虫需要严格的基因调控,而转录因子对基因表达的调控作用十分关键。截至目前,ApiAP2蛋白质家族是在所有顶复门原虫中作为候选转录因子出现的唯一蛋白质家族。论文在总结已有研究的基础上,预测恶性疟原虫ApiAP2蛋白质家族中未知功能蛋白质的调控机制,并开展对ApiAP2蛋白质家族发生蛋白质翻译后修饰功能的展望,为畜牧业研发原虫病疫苗提供借鉴与参考。

细胞凋亡中的Bcl-2家族蛋白及其BH3结构域的功能研究

凋亡相关蛋白中的Bcl-2家族是细胞凋亡的关键调节分子,由抗凋亡和促凋亡成员组成,这些成员之间通过相互协同作用调节了线粒体结构与功能的稳定性,从而在线粒体水平发挥着细胞凋亡的“开关”作用.抗凋亡成员大都分布于线粒体的外膜,与促凋亡成员的BH3结构域相互作用对细胞凋亡发挥抵抗作用.促凋亡成员则主要分布于细胞浆中,细胞接受死亡信号刺激后,促凋亡成员自身受到一系列的调节,如典型的Bax构象改变、BAD和Bik的磷酸化调节以及Bid和Bim的蛋白裂解效应等,使得促凋亡成员在凋亡信号的刺激下整合于线粒体外膜,最终导致线粒体通透转换孔的开放,进而释放包括细胞色素c、凋亡诱导因子、Smac等重要的凋亡因子,随后caspase被激活进而断裂重要的细胞内结构蛋白与功能分子,执行细胞凋亡.

Bcl-2蛋白家族与细胞凋亡

Bcl-2蛋白家族是调节PCD的关键元件,它们受自身基因表达量的高低及蛋白质磷酸化的调控。可分为Bcl-2、Bax及BH3三个亚族。Bcl-2类蛋白阻遏PCD,Bax及BH3类蛋白则促进PCD。它们通过形成同源或异源二聚体,以及与胞内蛋白因子的相互作用来调节PCD。对其分子机制的阐明,有助于众多遗传病研究的突破。

自身免疫性甲状腺疾病甲状腺组织中bcl-2家族蛋白的表达

目的研究凋亡相关基因bcl鄄2家族蛋白bcl鄄2、mcl鄄1、bcl鄄XL和bax在自身免疫性甲状腺疾病(AITD)甲状腺组织中的表达特征及与AITD发病机制之间的内在联系。方法以甲状腺腺瘤旁正常甲状腺组织为对照(C组,20例),采用免疫组织化学ElivisionTM二步染色法检测凋亡相关蛋白bcl鄄2、mcl鄄1、bcl鄄XL和bax在桥本甲状腺炎(HT组,33例)和Graves病(GD组,28例)患者甲状腺组织中的表达与分布。结果bcl鄄2蛋白表达强度GD组>C组>HT组(P<0.01);mcl鄄1蛋白表达强度GD组>C组>HT组(P<0.01);bcl鄄XL蛋白表达强度HT组和GD组强于C组(P<0.01),但HT组和GD组间差异无统计学意义(P>0.05);bax蛋白的表达强度HT组>GD组和C组(P<0.01),但GD组和C组间差异无统计学意义(P>0.05);HT组中,在淋巴细胞浸润区域附近的甲状腺滤泡上皮细胞(TEC)bcl鄄2表达弱,bax和mcl鄄1表达强;远离淋巴细胞浸润区域的TECbcl鄄2表达强,bax和mcl鄄1表达弱(P<0.05)。结论(1)抗凋亡bcl鄄2和mcl鄄1蛋白在HT中表达的减弱以及在GD中表达的增强对于HT甲状腺滤泡细胞凋亡的增加和GD甲状腺滤泡细胞的增殖可能起一定作用;(2)bax蛋白在HT中表达增强所起的促凋亡的作用对疾病的发生发展起一定作用;(3)bcl鄄2与bax表达强度的比值对于凋亡的调控起重要作用;(4)

Bcl-2家族蛋白和乙肝病毒x蛋白在肝癌组织中的表达和意义

应用免疫组织化学方法检测了34例肝癌组织及其相对应的癌旁组织,探讨了Bcl-2家族中七种基因(包括促凋亡基因Bak、Bad、Bid、Bax和Bcl-xs及抑凋亡基因Bcl-2、Bcl-w)和乙肝病毒三种抗原(包括HBsAg、HBcAg和HBxAg)在肝癌组织中的表达及意义,结果显示:在肝癌组织中HBsAg、HBcAg和HBxA的阳性率分别为58.8％、26.5％和76.5％、Bcl-2七种蛋白的阳性率分别为58.8％(Bak)、55.9％(Bad)、44.1％(Bid)、41.2％(Bax)、29.4％(Bcl-xs)、35.3％(Bcl-w)和41.2％(Bcl-2)。这七种Bcl-2蛋白的表达均位于肝癌细胞的胞浆,多呈弥漫性分布,少数阳性颗粒呈散在性分布,研究发现,Bcl-2家族中抑凋亡基因Bcl-w和Bcl-2在癌组织中表达的阳性率明显高于癌旁组织(P<O.05),本结果表明,Bcl-2家族蛋白在HBV感染的肝癌组织中过量表达,参与肝细胞的凋亡调控,与肝癌的发生和发展有关,

Bcl-2家族蛋白相互作用因子的研究进展

Bcl-2家族蛋白是重要的细胞凋亡调节因子,其中包括抑制和促进细胞凋亡两类功能相反的蛋白质。在人类肿瘤组织中,Bcl-2家族蛋白的表达水平通常会发生改变。近年来的研究表明,Bcl-2家族成员之间的二聚化,以及Bcl-2家族蛋白和其他异源蛋白之间的相互作用与其功能的发挥密不可分,同时也为寻找肿瘤化疗药物提供了新的思路。

新型Bcl-2小分子抑制剂的设计、合成与初步活性评价

目的设计并合成一系列新型Bcl-2小分子抑制剂,测试其对Bcl-2和Bcl-2 G101V(Bcl-2突变体)与BH3-only蛋白相互作用的抑制活性,初步探究其构效关系,为后续相关研究提供参考。方法以临床化合物BGB-11417为先导化合物,通过骨架跃迁等方法,设计新型含螺环结构的Bcl-2小分子抑制剂。以苯甲醛为原料,通过取代、环化和偶联等反应合成目标化合物,并通过1H NMR和LC-MS进行结构确定。采用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)评价目标化合物对Bcl-2和Bcl-2 G101V(Bcl-2突变体)与BH3-only蛋白相互作用的抑制能力。结果共合成8个新型螺环Bcl-2小分子抑制剂,其中29a[IC_(50)(Bcl-2):0.8 nmol·L^(-1),IC_(50)(Bcl-2 G101V):55.41 nmol·L^(-1)],29d[IC_(50)(Bcl-2):0.27 nmol·L^(-1),IC_(50)(Bcl-2 G101V):18.65 nmol·L^(-1)]对Bcl-2和Bcl-2 G101V与BH3-only蛋白的相互作用有较好的抑制活性。结论建立了一种新型螺环Bcl-2小分子抑制剂合成方法,发现了对Bcl-2和Bcl-2 G101V(Bcl-2突变体)与BH3-only蛋白相互作用有较好抑制活性的新化合物,其中29d具有进一步研究的价值。

Bcl-2家族蛋白小分子抑制剂的研究进展

Bcl-2家族蛋白是细胞凋亡途径中一种重要的蛋白,在肿瘤的发生及转移中起着重要的作用。由于Bcl-2家族蛋白在多种癌细胞中高度表达,因此,对其干预成为一种新型肿瘤治疗策略,Bcl-2家族蛋白也成为抗肿瘤的热门靶点之一。本文总结了近年来Bcl-2家族蛋白小分子抑制剂的研究进展。

锂盐对中枢神经系统ERK-1/2信号通道活性和Bcl-2家族蛋白表达的影响

目的 :分析长期服用锂盐对中枢神经系统ERK 1/ 2信号传导通道活性以及Bcl 2家族蛋白表达的影响 ,探讨锂盐治疗躁狂抑郁症作用的可能分子机制。方法 :将 40只健康的雄性Wistar大鼠随机均分为锂盐组和对照组。锂盐组大鼠用每公斤含 2 .4g碳酸锂的饲料喂养 ,对照组大鼠用常规饲料喂养 ,4周后取大鼠海马和额叶制备蛋白样本 ,WesternBlotting分析海马和额叶组织MEK ,ERK 1/ 2 ,RSK1,CREB的磷酸化水平 (活化程度 )以及Bcl 2和Bax蛋白的表达水平。结果 :与对照组比较 ,锂盐增强大鼠海马和额叶MEK ,ERK 1/ 2 ,RSK1和CREB的活性 ,上调海马和额叶Bcl 2表达 ,下调海马和额叶Bax表达。结论 :长期服用锂盐激活中枢神经系统ERK 1/ 2信号传导通道 ,调节中枢神经系统Bcl 2家族蛋白表达 ,这些作用可能与锂盐抗躁狂抑郁症的作用有关。

Bcl-2蛋白家族对卵泡和早期胚胎生长发育的调节

Bcl_2蛋白家族成员在哺乳动物卵泡和早期胚胎生长发育过程中发挥着重要的作用,该家族各成员之间,以及与其他调控蛋白之间相互作用、相互影响形成一个精密的调节网络。了解Bcl_2蛋白家族成员对卵泡和早期胚胎的调节作用可为女性生殖疾病提供基础研究方向,也可为临床诊断治疗确定分子靶点的研究提供参考依据。为此,本文对Bcl_2蛋白家族3个亚家族中10种主要蛋白在调节卵泡和早期胚胎生长发育中的作用作一综述。

墨尔本试验药物Venetoclax能够杀死提高癌细胞存活率的BCL-2蛋白质

墨尔本的一项药物试验在Royal Melbourne Hospital和Peter MacCallum Cancer Centre进行,试验中使用的药物名叫Venetoclax,结果显示该药物能够杀死提高癌细胞存活率的BCL-2蛋白质。

Bcl-2家族参与β-淀粉样蛋白对PC12细胞的致凋亡作用

目的 :研究bcl 2家族 (主要是bcl xl和bax)基因及相关蛋白是否参与水溶性淀粉样蛋白对培养的大鼠嗜铬细胞瘤细胞的毒性作用。方法 :应用电镜和DNA电泳判断细胞损伤途径 ,应用RT PCR ,免疫细胞化学和免疫印迹判断bcl 2家族及其相关蛋白是否参与淀粉样蛋白的损伤作用。结果 :10 μmol/LAβ2 5 35作用 2 4h后 ,电镜和DNA电泳均显示Aβ2 5 35可以导致PC12细胞凋亡 ;RT PCR表明药物作用后 6h ,bcl xlmRNA表达量减少而baxmRNA表达量增加 ;免疫印迹和免疫细胞化学结果显示药物作用后 2 4h ,Bax蛋白增加而Bcl xl无明显改变。结论 :水溶性淀粉样蛋白可以导致神经细胞凋亡 ,bcl 2家族参与了作用环节 ,对阿尔茨海默病的发病起着重要的作用。

Bcl-2蛋白家族在PT孔开放中的作用

PT孔（permeability transition pore，PT孔）是位于线粒体内外膜之间的由多种蛋白组成的复合体。它在线粒体介导的细胞凋亡中起重要作用，开放后会对细胞造成严重后果。PT孔的开放受到多种因素的调节，其中Bcl－2（B－cell lymphoma－2）蛋白家族是重要的调节因子，其可作用于门孔的多个组成蛋白，并均可诱使PT孔开放，从而导致线粒体跨膜电位下降和细胞色素C（CytochromeC，CytC）等物质释放，最终引起细胞凋亡。Bcl-2蛋白家族参与PT孔各组分调控的机制是目前研究的热点，本文就此做一综述。

尤瑞克林对局灶性脑缺血大鼠Bcl-2家族蛋白表达的影响

目的通过观察尤瑞克林对局灶性脑缺血大鼠Bcl-2、Bax蛋白表达的影响,探讨尤瑞克林保护缺血性脑组织的可能作用机制,为尤瑞克林治疗缺血性脑血管病在临床上的应用提供理论依据。方法选用健康SD大鼠130只,雌雄各半,随机分为假手术组、局灶性脑缺血组及同一时间尤瑞克林治疗组(3、6、12、24、48、96h);每组10只。以线栓法阻塞大鼠大脑中动脉,制备局灶性脑缺血模型,术后30min尤瑞克林组舌下静脉注射尤瑞克林8.75×10-3、PNA单位·kg-1。行神经功能缺失评分,免疫组化SABC法对凋亡相关基因bcl-2、bax蛋白进行定量分析,电镜观察大脑皮层顶叶缺血半暗带区神经细胞超微结构变化。结果尤瑞克林组与单纯缺血对照组同一时间比较:在6、12、24、48、96h五个时间段Bcl-2蛋白表达升高(P<0.05)、同时在6个时间段Bax蛋白表达均降低(P<0.05),透射电镜示:尤瑞克林组与模型组同时间段对照比较:核膜较光滑无内陷,核切迹不明显,核染色质可见少量成块。结论尤瑞克林对脑缺血保护作用机制可能与调节NO,从而促进血管新生,提高Bcl-2蛋白表达,同时抑制Bax蛋白表达对脑缺血损伤起保护作用的分子机制之一。

Bcl-2家族蛋白在Ad.mda-7介导HepG2细胞凋亡中的变化

目的观察Bcl-2家族蛋白在Ad.mda-7介导HepG2细胞凋亡中的变化,初步探讨Ad.mda-7介导肝癌细胞的凋亡机制。方法将携带人MDA-7/IL-24基因的腺病毒转染HepG2和L02,通过四甲基偶氮哩蓝染色法(MTT)及Hoechst染色观察MDA-7/IL-24对肝癌细胞HepG2和正常肝胚细胞L02的生长抑制和杀伤作用。Annexin V和PI双染后流式细胞仪检测细胞的凋亡。蛋白免疫印迹法(Western blot)检测Bcl-2家族蛋白的变化。结果Ad.mda-7能明显抑制肝癌细胞HepG2的生长,但对正常肝胚细胞L02没有明显抑制增殖作用。Hoechst染色和流式细胞仪提示Ad.mda-7能明显诱导肝癌细胞HepG2细胞的凋亡,但对正常肝胚细胞L02没有明显毒副作用。Western blot说明抑制凋亡的蛋白Bcl-2和Bcl-xl的表达在HepG2明显下降,在L02中则没有变化;而促凋亡蛋白Bax在HepG2和L02都升高。结论Ad.mda-7转染HepG2后,促凋亡(Bax)与抑凋亡蛋白(Bcl-2和Bcl-xl)的比率发生改变,进而发生凋亡。