降胆固醇新药——贝培多酸(bempedoic acid)及其与依折麦布(ezetimibe)的复方片剂

2004年3月前,美国Esperion制药公司就致力于调节血脂异常药物的研发工作,研制与开发一种先导候选产品:三磷酸腺苷(ATP)-柠檬酸裂合酶(ATP-citrate lyase,ACL)抑制药——bempedoic acid(贝培多酸),用于降低内源性胆固醇,并通过上调LDL受体降低LDL-C水平升高,减轻肌肉相关副作用。除了作为单一疗法的贝培多酸片剂之外,还开发与尼曼-匹克C1型类似蛋白的胆固醇吸收抑制药:贝培多酸与依折麦布(ezetimibe)固定剂量组合的复方制剂可抑制小肠中胆固醇的吸收,降低肝脏细胞里胆固醇的含量,促使循环中胆固醇的吸收增加,从而降低血液中胆固醇含量。用于辅助饮食治疗的原发性高脂血症、混合型高脂血症、纯合子家族性高胆固醇血症和纯合子谷甾醇血症(植物固醇血症)。Esperion公司于2019年5月5日向美国食品药品管理局(FDA)递交贝培多酸薄膜包衣片及其与依折麦布复方片的新药上市申请(NDA),美国FDA分别于2020年2月21日和26日批准贝培多酸薄膜包衣片及其与依折麦布复方片上市,商品名为Nexletol及Nexlizet。2019年1月14日,美国Esperion生物制药公司与日本第一三共制药欧洲分公司签署许可协议,许可该公司在包括瑞士在内的欧洲经济区内对贝培多酸及其与伊折麦布复方片剂进行独家开发、上市、生产和商业化经营权。2020年4月7日欧盟委员会(EC)批准日本第一三共制药欧洲分公司的贝培多酸及其与伊折麦布的复方片剂可临床使用,2020年4月24日欧洲药品管理局(EMA)批准这2种片剂上市,商品名分别为Nilemdo和Nustendi。该文对贝培多酸片薄膜包衣片及其与依折麦布复方片的非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。

新型调脂药Bempedoic Acid的临床研究进展

血脂异常是动脉粥样硬化的重要危险因素,与多种心血管疾病密切相关。他汀可显著降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平,降低心血管事件风险,但临床上还存在他汀不耐受或疗效不佳的情况,导致血脂控制无法达标。Bempedoicacid(BA)是一种三磷酸腺苷-柠檬酸裂解酶抑制剂,目前已完成多项Ⅲ期临床研究。研究结果显示,BA可在现有调脂治疗基础上进一步降低LDL-C水平,对于他汀不耐受的患者同样有效,还能显著降低与炎症相关的超敏C-反应蛋白水平,安全性、耐受性良好。本文对BA的最新临床研究进展进行概述。

三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶抑制剂BempedoicAcid的研究进展

血脂异常是心血管疾病的重要危险因素。低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)是血脂管理的主要指标。他汀类药物的应用为血脂管理作出了巨大的贡献,但他汀类的不良反应限制了他汀类药物的应用。Bempedoic Acid(BA)是一种通过抑制三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶(Adenosine Triphosphate Citrate Lyase,ACLY)活性调节血脂的新型调脂药物,用于治疗LDL-C不达标的杂合子家族性高胆固醇血症(heterozygous familial hypercholesterolemia,HeFH)或动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)患者,该药于2020年2月在国外上市,目前已完成多项III期临床研究。本文根据相关研究结果对BA研究进展做一综述。

新型口服降脂药物——Bempedoic Acid

Bempedoic Acid是一种新型口服降血脂药物,于2020年在美国和欧洲获批上市,用于治疗已接受最大耐受剂量他汀类药物,而低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)仍没有达标的杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)或动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)。Bempedoic Acid是一种三磷酸腺苷-柠檬酸裂解酶(ACL)抑制剂,通过抑制肝脏内胆固醇的合成降低LDL-C水平。本文将从Bempedoic Acid的基本信息、药理作用、药物代谢动力学特征、临床疗效、安全性及用法用量等方面作一综述。

抑制三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶的降胆固醇新药——bempedoic acid

Bempedoic acid(ETC-1002)是由美国生物制药公司Esperion公司研发的一种新型口服降脂药物,目前正在进行临床Ⅲ期研究。Bempedoic acid通过抑制三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶来降低胆固醇合成。该药单独或与阿托伐他汀、依泽替米贝进行二联或者三联用药,可将低密度脂蛋白降低17%~45%,同时还可以降低非高密度脂蛋白胆固醇、C-反应蛋白和载脂蛋白B的水平。与他汀类药物相比,bempedoic acid仅在肝脏中代谢为活性形式,而在非骨骼肌中不代谢转化。因此不会导致他汀类药物使用过程中经常出现的肌肉不良反应。本文对其基本信息、作用机制、临床试验信息进行概述。

Bempedoic acid治疗血脂异常疗效与安全性的系统评价

目的:系统评价Bempedoic acid治疗血脂异常的疗效与安全性。方法:计算机检索英文数据库Pubmed、Medline、Embase、Cochrane Library与中文数据库中国知网、维普、万方,纳入Bempedoic acid与安慰剂或阳性对照比较的随机对照试验,并使用RevMan5.3软件进行Meta分析。结果:纳入8篇文献共计3 597例患者。Meta分析结果显示,与安慰剂相比,Bempedoic acid降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)(WMD=-24.97%,95%CI:-29.52^-20.42,P<0.000 01)与总胆固醇(TC)(WMD=-17.69%,95%CI:-20.29^-15.09,P<0.000 01),但并未显著升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)(WMD=-1.29%,95%CI:-4.19~1.61,P=0.38)。在总不良反应发生率方面,两组无显著性差异(RR=0.99,95%CI:0.95~1.04,P=0.72)。结论:Bempedoic acid能有效降低血脂异常患者LDL-C水平,但升高HDL-C水平作用尚不明显。

ATP-柠檬酸裂解酶抑制剂bempedoic acid

bempedoic acid是首个每日口服1次的ATP-柠檬酸裂解酶抑制剂,通过上调低密度脂蛋白(LDL)受体来降低胆固醇生物合成和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。bempedoic acid适用于需要额外降低LDL-C的患者,特别是他汀类药物不耐受的患者。临床试验已经证实bempedoic acid有良好的安全性和耐受性,可单独使用,也可以联合他汀类药物,具有良好的临床实用前景。