Bethlem肌病一家系病例报告并文献复习

目的本文报道一常染色体显性遗传的Bethlem肌病家系共三代人的临床表现、病理学和遗传学特点。方法采集家系成员临床资料,分析肌肉病理改变及行基因测序,并从伴关节挛缩和关节过松的肌病两方面讨论其鉴别诊断思路。结果该家系主要临床表现为肘、腕、远端指间关节及跟腱挛缩,远端关节松弛,近端肌无力及皮肤症状,肌肉病理表现为非特异性肌营养不良改变。结论本研究总结Bethlem肌病病诊断要点,达到提高临床医师对Bethlem肌病这一罕见病认识的目的。

Bethlem肌病一家系临床表型及基因突变分析

目的分析Bethlem肌病临床表型和基因突变特点。方法报道一家系3例女性患者临床表型、肌电图、肌肉活检、肌肉病理学和基因检测结果,并结合相关文献进行分析。结果先证者于13岁发病,以进行性四肢近端无力为主要临床表现。血清学肌酸激酶水平显著升高,肌电图呈肌源性损害,肌肉病理学显示骨骼肌局灶坏死等非特异性肌源性损害。基因检测显示,先证者及其母、其妹存在相同基因突变,即COL6A3基因错义突变c.4270C>T。结论该家系Bethlem肌病患者为COL6A3基因突变致病,临床通过基因测序手段可提高诊断率,有助于产前诊断,减少遗传病发生率。

COL6A1基因嵌合突变的Bethlem肌病一例并文献复习

目的报道1例由COL6A1基因嵌合突变所致的Bethlem肌病,并分析该突变的致病性。方法应用全外显子基因组测序法(trio-WES)对1例Bethlem肌病患儿及其父母进行基因测序,对检出突变进行生物信息学预测,并以"Bethlem肌病""COL6A1"(包括中英文)为检索词在PubMed、CNKI、中华医学期刊全文数据库(MedBook)检索相关病例,在千人基因组数据库、ExAC数据库及ClinVar数据库检索患儿的基因突变。结果经trio-WES检测发现,患儿COL6A1基因第8外显子存在1个c.868G>A(p.G290R)错义突变(突变频率为48.13%),该突变同时在其父亲外周血中检出,但突变频率仅7.89%,考虑为嵌合突变(突变频率<10%),属于新发突变(PS2);该突变导致的蛋白水平改变发生在甘氨酸位置,属于COL6A1基因热点区域突变(PM1);同时该突变在正常人群突变频率数据库中均不存在(PM2)。经多种有害突变预测软件预测结果均提示c.868G>A(p.G290R)为有害突变(PP2+PP3),根据美国医学遗传学与基因组学学会指南判定该新发错义突变为致病性突变(PS2+PM1+PM2+PP2+PP3)。在数据库检索到6例COL6A1基因突变所致Bethlem肌病先证者,无存在嵌合突变者。结论COL6A1基因c.868G>A(p.G290R)为该患儿罹患Bethlem肌病的致病原因,该突变未曾被报道,这在一定程度上扩充了COL6A1基因的变异谱。

Bethlem肌病临床诊治研究进展

Bethlem肌病是先天性肌营养不良的一种亚型,最早于1976年由Bethlem和van Wijngaarden报道,是由细胞外基质中Ⅵ型胶原基因的突变导致,以四肢近端缓慢进展的肌无力及手指、腕、肘、踝关节的挛缩为主要临床表现。Bethlem肌病属罕见病,国内尚无相关的详细报道,文章就该病的发病机制、诊断及治疗做一综述,以提高临床医师对该病的认识。

COL6A2基因纯合变异所致Bethlem肌病1家系并文献复习

先证者(Ⅲ1),男,31岁,因“肢体无力20余年”入院。患者10岁左右自觉运动耐量较同龄人差,病情呈缓慢进行性加重,24岁左右不能跑跳、爬山,易劳累跌倒,无力以双下肢近端为著,现爬楼梯和蹲起困难,尚能行走,生活自理,否认夜间呼吸困难等呼吸肌受累表现,自服“人参固本丸”等药物未见好转,现为求进一步诊治收入院。

一个Bethlem肌病家系的临床表型及分子遗传学研究

目的分析并确立一个连续3代患病的Bethlem肌病家系的临床表型特点及基因突变情况。方法收集先证者及其家系成员的临床资料并提取家庭成员外周血基因组DNA，PCR扩增COL6A1、A2和A3基因的外显子，以琼脂糖凝胶电泳鉴定PCR产物，PCR产物纯化后DNA直接测序，确定基因突变的类型，并进一步分析基因型及表型的关系。取患者皮肤进行成纤维细胞培养，通过特异性免疫荧光染色比较对照组与患者成纤维细胞外基质中Ⅵ型胶原蛋白的表达。结果家系中9例患者临床上符合Bethlera肌病的诊断，其特点为晚婴期出现运动发育落后，肢体无力，走路不稳，蹲下站起困难，远端关节过度松弛，近端关节挛缩，皮肤改变（卷烟纸样瘢痕），智力正常。查血清肌酸激酶轻度升高，肌电图提示肌源性损害。疾病缓慢进展但不影响寿命。7例患者经基因检测均证实存在COL6A1基因第2外显子C．111-129缺失突变，此为国际没有报道过的新突变。与对照组相比，患者成纤维细胞外基质中Ⅵ型胶原蛋白表达明显减少。结论明确了我国一个Bethlem肌病家系的临床特点，该家系符合常染色体显性遗传的遗传方式，其患者存在COL6A1基因第2外显子C．111．129缺失突变。

COL6A3基因新突变导致的Bethlem肌病家系研究

目的应用遗传性肌病基因芯片捕获测序对一个肌营养不良家系进行分子遗传学检测，从基因水平确定其病因，进而分析其临床特点，为遗传咨询和产前诊断提供依据。方法针对一个肌营养不良家系，首先通过表型进行临床诊断，检测特定的基因。在未能找到致病突变情况下，采用遗传性肌病目标捕获测序芯片，应用高通量目标区域捕获测序结合Sanger测序和生物信息学分析，确定该家系患者的致病突变。利用PolyPhen网站与NCBI网站对突变类型进行致病性与保守性分析，预测突变位点致病性。结果基因芯片捕获测序方式提示先证者COL6A3基因存在C．3353A〉C杂合突变，进一步的Sanger测序证实该家系中4例患者均存在同样的突变，而家系中正常成员则无此突变。生物信息学分析该突变导致编码氨基酸由组氨酸变成了脯氨酸，该位点区高度保守，突变后具有高度致病性。患者智力正常，肌活检提示肌源性损害，血清肌酸激酶轻度升高，疾病进展缓慢，亦符合Bethlem肌病临床特征。结论目标区域捕获测序是一种高效的基因诊断方法，应用该技术在一个遗传性肌病家系中发现COL6A3基因第8外显子c3353A〉C杂合突变，该突变可能导致Bethlem肌病，呈常染色体显性遗传方式。

VI型胶原蛋白相关肌病的研究进展

VI型胶原蛋白相关肌病是由编码VI型胶原蛋白的基因突变(COL6A1, COL6A2 ,COL6A3)引起的临床连续性疾病谱,Ullrich 先天性肌营养不良(UCMD)和Bethlem肌病(BM)位于这个连续疾病谱的两个极端,近年来对于VI型胶原蛋白相关肌病分子发病机制方面取得了重要进展,VI型胶原蛋白缺乏改变细胞外基质结构和生物力学性质,导致细胞凋亡和氧化应激增加,自噬减少,肌肉再生受损,但关于VI型胶原蛋白缺乏如何发出最终下游后果的信号的信息仍有待进一步研究,本文对的临床表型、诊断和治疗以及VI型胶原蛋白相关肌病的发病机制进行了综述。