LC-MS/MS法测定人血浆中比拉斯汀含量的不确定度评定

目的:建立液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法测定人血浆中比拉斯汀浓度的方法,并对其方法不确定进行评定。方法:对测定人血浆中比拉斯汀的浓度过程中的不确定度来源进行分析,包括测定精密度、仪器、称量、标准溶液配制、含药血浆配制、标准曲线拟合、血浆样本的处理等,计算各分量的不确定度和合成不确定度,最终计算扩展不确定度。结果:低(15 ng·ml^(-1))、中(400 ng·ml^(-1))、高(1 200 ng·ml^(-1))各浓度的扩展不确定度分别为1. 45 ng·ml^(-1)、28. 72 ng·ml^(-1)、74. 61 ng·ml^(-1)(k=2,P=95%)。结论:人血浆中比拉斯汀含量的不确定度主要是由仪器允差,标准溶液的配制,血浆样本的处理,标准曲线拟合(低浓度)引入。

比拉斯汀关键中间体的合成

为研究新药比拉斯汀的合成工艺,分析了其主要的合成路线,并选择对其重要中间体进行合成。实验结果表明,两步法合成关键中间体,避免了其它方法过长的反应步骤和苛刻的反应条件,且原料易得,操作简单,成本较低,环境友好,较适合工业生产。

比拉斯汀关键中间体的合成

以2-[1-（4-溴苯基）-1-甲基乙基]-4,5-二氢-4,4-二甲基唑为原料,通过与二溴乙烷的格氏反应得到4-[1-（5,5-二氢-4,4-二甲基-2-唑基）-1-甲基乙基]-2-苯乙基溴,再与2-（4-哌啶基）-1H-苯并咪唑在碱性条件下经亲核取代得到比拉斯汀中间体2-（2-（4-（2-（4-（1H-苯并咪唑-2-基）哌啶-1-基）乙基）苯基）丙-2-基）-4,4-二甲基4,5-二氢唑,总收率63%。新工艺不仅避免了正丁基锂、环乙烷等危险试剂的使用,而且降低了安全隐患和环境污染,简化了实验步骤,且操作简便、收率高,适合工业化生产。

2-[4-[2-[4-[1-(2-乙氧基)苯并咪唑-2-基]哌啶-1-基]乙基]苯基]-2-甲基丙酸的合成

以4-(2-溴乙酰基)-α,α-二甲基苯乙酸乙酯(2)为起始原料,先在酸性还原体系中还原,得到亚甲基还原产物(3)再与2-(哌啶-4-烷基)-1H-苯并咪唑(4)在有机碱的作用下进行缩合,然后在无水条件下使用氢化钠拔氢后与氯代乙基乙基醚(6)缩合得到(7),最后,将酯基水解得到2-[4-[2-[4-[1-(2-乙氧基)苯并咪唑-2-基]哌啶-1-基]乙基]苯基]-2-甲基丙酸(比拉斯汀,1)。

比拉斯汀口服溶液处方及制备工艺研究

目的:研究比拉斯汀口服溶液的处方和制备工艺。方法:通过实验确定处方及工艺,采用HPLC法进行含量测定及有关物质检测。结果:比拉斯汀口服溶液的含量符合预期的质量目标和要求,有关物质小于0.2%。

比拉斯汀在皮肤病中的研究现状

比拉斯汀是一种新型的第2代组胺H1受体拮抗药,常用于治疗荨麻疹,在银屑病、湿疹、特应性皮炎、痒疹、风瘙痒、嗜酸性粒细胞增多性皮炎等诸多皮肤病中也有广泛应用。本文对比拉斯汀的药理学、药代动力学、安全性和有效性,在皮肤病中的应用及药物不良反应进行综述,以供临床参考。

比拉斯汀的合成

α,α-二甲基苯乙酸甲酯（2）经傅-克酰基化和还原反应制得α,α-二甲基-4-（2-溴乙基）苯乙酸甲酯,依次与2-（4-哌啶基）-1H-苯并咪唑和2-氯乙基乙醚发生亲核取代反应后,水解得比拉斯汀,总收率约54%（以2计）。

比拉斯汀在荨麻疹治疗中的应用

比拉斯汀是一种新型的H1受体拮抗剂,口服可治疗过敏性鼻炎和荨麻疹,其吸收较快,但食用食物和果汁后吸收减慢.已有数据证实,相比其他受体,比拉斯汀对H1的亲和力更高,并能降低组胺和细胞因子水平.在由组胺引起的皮肤风团和红斑上,比拉斯汀20 mg与西替利嗪10 mg相比具有等同疗效,可能有更快的抑制作用.比拉斯汀无抗胆碱作用,不影响驾驶,除此之外,比拉斯汀还具备良好的耐受性,无镇静作用、心脏毒性和肝脏毒性等优点.

比拉斯汀重要中间体的合成

1-Boc-4-哌啶甲醇发生氧化反应得1-Boc-哌啶-4-甲醛,与2-硝基苯胺发生还原-闭环反应得4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯,与2-氯乙基乙醚发生烷基化反应,再经水解得合成比拉斯汀的重要中间体1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑,总收率约73%。