靶向BRAF基因突变晚期黑色素瘤组合治疗新药——恩考芬尼(encorafenib)与比米替尼(binimetinib)

选择性原癌基因BRAF突变抑制药,恩考芬尼(encorafenib)单药治疗或与MET抑制药比米替尼(binimetinib)联用是靶向经美国食品药品管理局(FDA)批准的一种检测方法证实存在BRAF V600E或BRAF V600K基因突变的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗新药和最新组合治疗用药。恩考芬尼由瑞士诺华制药公司首先研制,比米替尼由美国Ar-ray生物制药公司独家研制。2010年Array生物制药公司曾签署一项协议,将比米替尼授权给诺华制药公司进行全球开发。2014年12月,Array生物制药公司收回对诺华公司的授权,并获得恩考芬尼在全球的开发权。2018年6月27日,恩考芬尼和比米替尼同时获得FDA批准上市,恩考芬尼的商品名为Braftovi,比米替尼的商品名为Mektovi。2018年9月20日,欧盟委员会(European Commission,EC)批准28个成员国及列支敦士登、冰岛和挪威临床使用恩考芬尼和比米替尼的组合药上市,用于治疗BRAF V600E或BRAF V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤。该文对encorafenib和binimetinib的非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。

治疗BRAF突变的不可切除或转移性黑色素瘤的新药物组合:encorafenib和binimetinib

encorafenib和binimetinib是由Array生物制药公司开发的鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌性同源体B1(BRAF)抑制剂和丝裂原活化胞外信号调控激酶(MEK)抑制剂。2018年6月27日,美国食品和药物管理局批准encorafenib和binimetinib联合应用治疗BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤。本文主要介绍其作用机制、药动学、临床研究及安全性。

丝裂原活化细胞外信号调节蛋白激酶抑制剂——binimetinib

Binimetinib是Array BioPharma开发的丝裂原活化细胞外信号调节蛋白激酶(mitogen-activated extracellular signal regulated kinase,MEK)1/2抑制剂,2018年6月在美国获批上市。本品联合康奈非尼用于治疗具有BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。2018年7月后,欧盟、澳大利亚、瑞士和日本也提交了binimetinib和康奈非尼组合用于治疗BRAF突变阳性晚期黑色素瘤的登记申请。Binimetinib可抑制MEK和细胞外信号调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)磷酸化,从而抑制肿瘤生长,对于BRAF、NRAS和KRAS基因突变的肿瘤尤其有效。目前世界各地正在进行binimetinib对于转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、晚期胆道癌、神经纤维瘤等治疗的临床试验。本文以binimetinib为关键词进行文献检索,并对其药理作用、药动学、临床评价、用法用量、安全性和药物相互作用等进行综述。

上市MEK抑制剂Ⅰ期临床试验数据总结

丝裂原活化的细胞外信号调节激酶(MEK)是选择性磷酸化靶蛋白丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸残基的双特异性蛋白激酶,抑制其活性可以阻止细胞增殖和诱导细胞凋亡,故MEK已经成为一个关键的抗癌靶点。抗肿瘤新药Ⅰ期临床试验风险大、致死率高,也是影响药物上市的关键因素之一。目前已有4个MEK抑制剂已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于癌症治疗,分别为曲美替尼,考比替尼,比美替尼和司美替尼。本文通过对其Ⅰ期临床试验的重要数据进行总结,希望能够对即将开展Ⅰ期临床试验或正在开展临床试验的其他MEK抑制剂提供一些借鉴。

已上市MEK抑制剂合成路线综述

丝裂原活化的细胞外信号调节激酶(MEK)抑制剂是重要的抗肿瘤药物,目前已上市4个产品,分别是曲美替尼、考比替尼、司美替尼和比美替尼。本文简要介绍了这4种药物,并对已报道的合成路线进行综述。