1-Boc-3-氮杂环丁酮的合成

1-Boc-3-氮杂环丁酮是应用广泛的有机药物中间体。该文在现有合成路线上加以改进。以溴苯为原料，经催化加氢、环合、氨基保护、Swem氧化等步骤得到目标化合物，总收率为26．1％；首次将Swem氧化法用于1-Boc-3．氮杂环丁酮的合成，合成路线具有原料易得、操作简便、污染较小的特点。

阿戈美拉汀合成方法的优化和改进

为了提高阿戈美拉汀的反应收率和产品纯度,对其合成方法进行了研究。以苯甲醚与丁二酸酐为起始原料,经过傅克酰基化、催化加氢还原、环合、克脑文盖尔缩合、芳构化、NaBH4/NiCl2·6H2O还原、酰化合成阿戈美拉汀,对反应条件和参数进行了优化和改进。结果表明:以催化加氢还原代替传统的黄鸣龙还原或克莱门森还原,以无水乙醇为溶剂,Pd/C用量为20%,压力为1 MPa,温度为35℃,收率可达86.8%;克脑文盖尔缩合反应中,以苄胺/甲酸为催化剂,n(7-甲氧基-1-萘满酮)∶n(氰乙酸)∶n(苄胺)∶n(甲酸)=1∶1.8∶0.3∶0.3,转化率可达95.6%;NaBH4/NiCl2·6H2O还原反应中,加入Boc酸酐,对还原氨基进行保护,减少了副产物的生成,收率达72.5%。在此优化条件下,反应总收率为26%,纯度为99.79%,目标化合物的结构经1 H-NMR和13C-NMR确证。催化加氢还原法工艺路线绿色环保,反应条件温和,后处理简便,为提高阿戈美拉汀的反应收率和产品纯度提供了理论参考。

1-叔丁氧羰基-5-氟-螺-(吲哚啉-3,4′-哌啶)盐酸盐的合成

采用了方便的方法由1-氢-1′-苄氧羰基-5-氟-螺-(吲哚啉-3,4′-哌啶)合成了标题化合物。首先用Maligres等报道的典型方法合成了1-氢-1′-苄氧羰基-5-氟-螺-(吲哚啉-3,4′-哌啶),再使用二碳酸叔丁酯对1-N进行保护,然后用10%钯碳(Pd/C)氢解1′-N的Cbz,最后,室温下得到重要药物中间体盐酸盐。

1′-叔丁氧羰基-5-氟-螺-(吲哚啉-3,4′-哌啶)的合成

采用有效的方法合成了标题化合物。首先用三氟乙酸酐对1-N进行保护,然后用钯碳(Pd/C)还原1′-N的Cbz,并用Boc酸酐将1′-N加以保护得到1-三氟乙酰基-1′-叔丁氧羰基-5-氟-螺-(吲哚啉-3,4′-哌啶),最后,在碱性条件下,1-三氟乙酰基-1′-叔丁氧羰基-5-氟-螺-(吲哚啉-3,4′-哌啶)选择性的离去1-N保护基三氟乙酸酐得到标题化合物。

4-N-Boc-氨基环己酮的制备

由4-氨基环己醇盐酸盐反应生成4-N-Boc-氨基环己醇,再进一步反应生成4-N-Boc-氨基环己酮。通过核磁对化合物进行表征,并通过改变反应的投料、温度、时间等条件优化工艺条件。研究表明在室温下当聚胍的质量是4-氨基环己醇盐酸盐的1.7倍时,反应时间为18 h,过滤后滤液滴加到亚氯酸钠溶液中,4-N-Boc-氨基环己酮的收率达到了95%。