(2S,3R)-2-羟基-3-氨基-4-苯基丁酸的合成方法进展

(2S,3R)-2羟基-3-氨基-4-苯基丁酸(AHPBA)是制备Bestatin、Phebestin和Probestin等氨肽酶N(Aminopeptide N)抑制剂的关键中间体。本文从氨基酸法(D-苯丙氨酸、L-天门冬氨酸、苹果酸二酯)、有机金属催化法(双功能铝配合物)、酶催化法(脂肪酶和全细胞酶)以及其它方法对此中间体的合成方法及路线进行综述和分析。经比较,有机催化法、酶法以及苯乙酮法因其具有经济有利、条件温和或路线简单特点,具有潜在的工业化应用前景。同时,未来人们对AHPBA的合成开发将集中在对已有工艺路线的改进与优化。

叔丁基-2-甲基-(2R,4S)-4-羟基-1,2-四氢吡咯二羧酸酯的合成

近年来,由于人们生活水平的提高和不良饮食习惯的形成,2型糖尿病的发病率逐年升高,严重威胁着人类健康。我国糖尿病患病人群居世界第二,现有3000多万人正遭受着2型糖尿病的折磨,而且每年以新增病历100万的速度在增长,年龄亦日趋年轻化。新型的2型糖尿病治疗药物二肽基肽酶-Ⅳ（dipeptidyl peptidase Ⅳ,DPP-IV）抑制剂正处于新型降糖药研发领域的前沿。

(2S,4S)-4-羟脯氨酸的合成工艺研究

以(2S,4R)-4-羟脯氨酸为基础原料,以水为介质,利用三苯基膦和醇的Mitsunobu合成反应,改变其构型得到(2S,4S)-4-羟脯氨酸。此方法在现有合成路线基础上有所改进,在实验过程中探索反应物配比对各步反应收率的影响,得到实验的最优条件。并对产物进行表征及纯度分析,确定为(2S,4S)-4-羟脯氨酸,纯度为87.2%,收率93.3%。

(2S,3R,4S)-4-羟基异亮氨酸的不对称合成

对甲氧基苯胺和乙醛酸乙酯依次经缩合、(S)-脯氨酸催化不对称Mannich反应和DBU不对称转化制得(2S,3R)-2-(4-甲氧基苯胺基)-3-甲基-4-氧代戊酸乙酯,再经CAN氧化脱保护、硼氢化钠还原和氢氧化锂水解得(2S,3R,4S)-4-羟基异亮氨酸,总收率约30%。

(2S,4R)-1-叔丁氧羰基-4-甲烷磺酰氧基吡咯烷-2-羧酸的合成研究

以反式-4-羟基-L-脯氨酸为原料,先经Boc保护,再与甲烷磺酰氯反应,2步合成了药物中间体(2S,4R)-1-叔丁氧羰基-4-甲烷磺酰氧基吡咯烷-2-羧酸,总收率为80.4%。考察了温度、溶剂等反应条件对收率的影响,产物结构经MS,1H-NMR确证。

特力利汀关键中间体(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯的合成研究

以4-羟基-L-脯氨酸和半胱胺盐酸盐为起始原料,经过氨基的保护、氧化、缩合3步反应得到合成特力利汀的关键中间体(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯,总收率73.8%。采用了新的合成策略,对氧化方法进行了研究优化。整体路线环境污染小、对设备腐蚀小、产品收率高,适于工业化推广。其结构经~1H NMR和ESI-MS确证。

几种4-取代-L-脯氨酸衍生物的合成

以Boc-(4R)-羟基-(2S)-脯氨酸为原料,在NaH作用下与苄位溴代试剂发生醚化反应,合成了几种4-取代-L-脯氨酸类手性催化剂,即在(4R)-羟基-(2S)-脯氨酸的4-位上引入不同的苄氧基以期提高其催化活性和脂溶性,并通过1 H NMR、13 C NMR和HRMS对合成产物的结构进行表征,确定其为目标产物.实验结果还表明,当苯环上连有强的吸电子基团时反应很难进行,而当连有给电子基团时反应相对较容易进行且反应条件较温和.

(S)-6-苄氧基-5-羟基-3-氧代-己酸叔丁酯合成新方法

研究了一条新的路线用于(S)-6-苄氧基-5-羟基-3-氧代-己酸叔丁酯的合成.以廉价、易得的R-环氧氯丙烷为起始原料,经过几步比较温和的反应得到目标化合物.在此基础上,通过对催化剂三氟化硼乙醚用量的考察以及两条反应路线优缺点的比较,找到了一条适合大规模制备的工艺路线.该路线具有收率高、原料易得、反应条件温和、产物容易分离、提纯等特点.

特力利汀关键中间体(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基 羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯的质量控制

4-羟基-L-脯氨酸、半胱胺盐酸为反应材料,经过一系列的氨基保护、氧化、缩合反应,得到Teneligliptin的关键中间体(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯,收率可达73.8%。开发了一种全新的合成方式,在氧化阶段进行了改进和创新,对其质量进行控制,整个路线对环境几乎没有污染,并且通过1 H NMR和ESI-MS确认了设备的结构。

(R)-3-氨基丁醇的合成工艺优化

(R)-3-氨基丁醇[(R)-1]是合成多个药物的关键中间体,其合成工艺优化有重要意义。参照专利,以(R)-α-苯乙胺[(R)-3]为手性助剂,终产品为(S)-3-氨基丁醇。改用(S)-3,与4-羟基-2-丁酮(2)反应,在氢气、雷尼镍作用下制得(R)-3-[[(S)-1-苯乙基]氨基]-1-丁醇[(R)-5]与(S)-5,制备其盐酸盐,再用乙醇和乙酸乙酯(体积比3∶1)混合溶液重结晶,得到5盐酸盐,用氢氧化钠水溶液游离、乙酸异丙酯萃取得到5,经钯炭、甲酸铵脱除苄基得到1。优化后1的总收率为56.04%(以2计),化学纯度98.5%,ee值99%,适合工业化生产。

光学活性化合物多羟基庚酸乙酯的合成

以不对称环氧化和双羟化反应为构筑手性碳的关键步骤,首次合成了(+)-(2R,3S,4S,5S)-6-甲基-4,5-环氧-2,3-二羟基-庚酸乙酯(5)和(-)-(2R,3S,4R,5S)-6-甲基-2,3,4,5-四羟基-庚酸乙酯(11).找到一条适宜于该类化合物合成的简便有效且立体选择性好的合成路线.初步生物活性测试表明,化合物5,11对HL60细胞具有抑制活性.

红土沉香中5,6,7,8-四羟基-2-(2-苯乙基)色酮类化合物的研究

目的研究红土沉香Aquilaria crassna中的化学成分。方法采用硅胶、凝胶、高效液相色谱等多种色谱技术分离纯化得到单体化合物,通过质谱、核磁共振等现代波谱学方法鉴定其结构。结果从红土沉香乙醇提取物得到11个化合物,分别是(5R,6R,7S,8R)-5,6,7,8-四羟基-2-[2-(4-甲氧基)苯乙基]色酮(1)、(5R,6S,7S,8R)-5,6,7,8-四羟基-2-[2-(4-甲氧基)苯乙基]色酮(2)、(5R,6S,7S,8R)-5,6,7,8-四羟基-2-[2-(3-羟基-4-甲氧基)苯乙基]色酮(3)、沉香四醇(4)、异沉香四醇(5)、5α,6β,7α,8β-四羟基-2-(2-苯乙基)色酮(6)、5α,6β,7α,8β-四羟基-2-[2-(4-甲氧基)苯乙基]色酮(7)、aquilarone D(8)、aquilarone C(9)、aquilaroneA(10)、aquilaroneB(11)。结论化合物1为新化合物,以上5,6,7,8-四羟基-2-(2-苯乙基)色酮类化合物(1~11)均首次从红土沉香分离得到。抗炎活性测试结果表明化合物均无抑制脂多糖诱导小鼠单核巨噬细胞RAW264.7产生一氧化氮的活性。

南中国海软珊瑚Lobophytum sp.中的一个新的神经酰胺

从采自南中国海域的豆荚软珊瑚中分离得到一个新的神经酰胺,通过波谱分析及化学转化等方法确定了它的化学结构。

红树林底泥放线菌(N2010-37)抗肿瘤化学成分研究(I)

目的寻找发现红树林底泥放线菌(N2010-37)中抗肿瘤活性成分。方法放线菌(N2010-37)发酵菌丝体经95%乙醇提取,溶剂分级萃取,应用多种柱色谱分离和谱学分析方法对醋酸乙酯萃取部位化学成分进行分离鉴定。结果从醋酸乙酯部位分离得到1个新的单环内酯和2个蒽酮类化合物,依次鉴定为(3S,4R,7R,8R,9S)-3,8-二羟基-4,7,9-三甲基-2,6-环壬二酯(1)、1-甲氧基-2-羟基-3-甲基蒽醌(2)、1,6,8-三羟基-3-甲基蒽醌(3)。结论化合物1为新化合物,体外抗肿瘤实验表明,化合物1和3对人类慢性髓性白血病细胞系K562细胞株具有一定的细胞毒活性。

RP-HPLC法测定黄荆子中牡荆脂素A

目的建立黄荆子中抗肿瘤活性成分6-羟基-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3-羟甲基-7-甲氧基-3,4-二氢(3R,4S)-2-醛基萘(牡荆脂素A,VBE-1)的定量测定方法。方法采用反相高效液相色谱法。Kromasil ODS(250mm×4.6mm,5μm)色谱柱,乙腈-0.1%冰醋酸梯度洗脱(0min,15∶85;10min,15∶85;40min,28∶72),检测波长为255nm,柱温为25℃,体积流量为1mL/min。结果黄荆子中牡荆脂素A在该条件下有较好的线性关系。结论测定方法简便、准确,建立了黄荆子药材的牡荆脂素A的定量测定方法,为黄荆子质量控制及综合利用提供了可靠的依据。

张家界产莓茶中的酚性化学成分

目的:研究张家界产莓茶的酚性化学成分。方法:采用柱色谱分离技术(硅胶、聚酰胺、Sephadex LH-20)以及半制备HPLC法分离化合物,用NMR、HR-MS等波谱学方法鉴定化合物结构。结果:分离得到8个化合物,分别鉴定为:二氢杨梅素(Ⅰ)、5,7,3',4',5'-五羟基二氢黄酮(Ⅱ)、没食子酰-β-D-葡萄糖苷(Ⅲ)、没食子酸(Ⅳ)、没食子酸乙酯(Ⅴ)、杨梅苷(Ⅵ)、(2R,3S)-5,7,3',4',5'-五羟基二氢黄酮醇(Ⅶ)、杨梅素(Ⅷ)。结论:其中,化合物Ⅱ和Ⅶ为首次从该属植物中分离得到。

离子液体中脂肪酶催化拆分外消旋烯丙酮醇反应

以离子液体为溶剂,考察了溶剂类型、水活度、温度、pH值和共溶剂等因素对脂肪酶催化拆分外消旋烯丙酮醇(R,S)-4-羟基-3-甲基-2-(2-丙烯基)-2-环戊烯-1-酮反应的影响,并与常用于外消旋烯丙酮醇拆分的有机溶剂乙酸乙烯酯进行了比较.结果表明,在离子液体[bmim]PF6中脂肪酶的催化性能较好,酶初始反应速率为18.48μmol/(g.min),半衰期为74.53h,高于在乙酸乙烯酯中的相应值(9.18μmol/(g.min)和64.29h).但离子液体中拆分反应的转化率低于在乙酸乙烯酯中的转化率,可以通过向离子液体中补加酰基供体来提高外消旋烯丙酮醇的转化率.两种反应介质中最佳酶反应条件均为水活度0.17,温度40℃和pH=7,但加入共溶剂后,离子液体中脂肪酶催化拆分外消旋烯丙酮醇的效率降低,而在乙酸乙烯酯中则有所提高.

炮制对手参中3种活性成分含量的影响

目的通过考察炮制工艺参数对手参制品中3种活性成分含量的影响,为手参炮制工艺优化提供依据。方法采用Kromasil C18色谱柱(250 mm×4.6 mm,5μm),流动相为甲醇-质量分数为0.1%的磷酸溶液,流速为1.0 m L·min-1进行梯度洗脱,检测波长为220 nm,柱温为25℃。结果炮制温度和时间均对手参制品中的3种活性成分含量有较大影响,随着炮制温度的升高和炒制时间的延长,天麻素、loroglossin、militarine 3种成分的含量呈现明显曲线变化。结论手参奶制的干燥工艺以140℃条件下炒制6 min为宜。

厄他培南钠的合成研究

以(2S,4S)-2-[(3-羟基羰基)苯基]-氨基甲酰基吡咯烷-4-基巯醇(1)与(4R,5S,6S,8R)-3-[(二苯氧膦酰)氧]-6-(1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸-(4-硝基苯基)甲酯(2)为原料,经缩合、脱保护、树脂纯化制备了公斤级厄他培南钠(4)的。总收率61.5%,纯度99.4%。

爱维莫潘关键中间体的合成

目的研究爱维莫潘关键中间体2-[(S)-2-{[(3R,4R)-4-(3-羟基苯基)-3,4-二甲基哌啶基]甲基}-3-苯基丙酰氨基]乙酸乙酯的合成工艺。方法以(3R,4R)-3-(3,4-二甲基-4-哌啶基)苯酚为起始原料,经加成、缩合、水解、酰化得到目标产物。结果经4步合成了目标产物,总收率为27%,目标化合物结构经1H-NMR确证。结论本合成方法原料易得,反应条件温和,适合大规模制备。