Detecting and Identifying in vivo Metabolites of Brodimoprim via LC/ESI-MS with Data-dependent Scanning

The present article covers a simple approach to detect and subsequently identify in vivo metabolites of brodimoprim, using high performance liquid chromatography coupled to ion trap mass spectrometer（LC/ESI-MS）, which is based on a data-dependent acquisition of isotope ions and result verified by full scan mass spectrum. The distinguished advantage of data-dependent scan is rapidness because it requires minimum sample preparation, and all the necessary data can be obtained in one chromatographic run. In addition, it is highly sensitive and selective, allowing detection of trace metabolites even in the presence of complex biomatrix. As a result, four phase-Ⅰ（M1--M4） and four Phase-Ⅱ（M5--M8） metabolites of brodimoprim were identified in urine after the oral administration of hrodimoprim to Wistar rats. Their chemical structures were proposed based on the interpretation of their CID fragmentation characterizations and the metabolic pathway was exhibited in this article.

Using Nuclear Magnetic Resonance and MS/MS Spectroscopy for the Identification of Brodimoprim Metabolites in Rat Urine

Eight metabolites of brodimoprim (BDP) in rat urine were detected by NMR and ESIMS/MS. They were demethyl-BDP glucuronide, demethyl-BDP sulfurate, demethyl-BDP glucuronide sulfurate, alpha -hydroxyl-BDP, alpha -hydroxyl-BDP glucuronide, BDP sulfurate, N-oxide-BDP sulfurate, and alpha -hydroxyl-N-oxide-BDP sulfurate. All the sulfurates are reported for the first time.

用固相萃取-核磁共振谱法研究大鼠尿中溴莫普林的代谢产物

为使核磁共振谱技术应用于药物代谢产物的研究，用固相萃取核磁共振谱法对药物溴莫普林体内代谢产物进行了解析。用固相萃取法将大鼠尿液中的内源性物质与药物代谢产物分离后，经梯度洗脱和１Ｈ核磁共振谱测定，建立了对药物代谢产物混合物图谱的解析方法。结果成功地鉴定出５种主要的代谢产物，代谢产物的类型与文献报道相同。提示本测定方法有省时、省力的优点，并避免分离。

新苄基嘧啶类抗菌药溴莫普林

目的：介绍一种具有广谱抗菌活性的新苄基嘧啶类抗菌药———溴莫普林。方法：综述了溴莫普林的抗菌活性、药代动力学、临床应用、不良反应及剂量与用法。结果及结论：溴莫普林是个简便、高效。

溴莫普林与磺胺药物联合的协同作用研究

报道溴莫普林及甲氧苄啶与磺胺甲口恶唑、磺胺嘧啶联合应用和Ａｕｇｍｅｎｔｉｎ对临床常见分离的２０种５０２株菌抗菌作用结果。结果显示：溴莫普林与磺胺药物以１４配比浓度联合应用对多数测试菌具有明显的抗菌协同作用，尤其对大肠埃希氏杆菌、肺炎克雷伯氏菌、伤寒沙门氏菌、沙雷氏菌、柠檬酸杆菌、产气杆菌、阴沟肠杆菌、金葡球菌、化脓性链球菌、肺炎双球菌、奈瑟氏淋球菌、厌氧脆弱拟杆菌等均具有显著的抗菌协同作用。协同率达６０％～１００％，联合用药后抗菌作用比单独用药增效数倍至数百倍。

溴莫普林体内抗菌作用的研究

本文报道溴莫普林与甲氧苄啶的体内抗菌作用比较结果。抗金葡球菌、化脓性链球菌、大肠埃希氏菌、奇异变形杆菌感染小鼠的体内保护试验结果显示：溴莫普林体内抗菌作用明显优于甲氧苄啶，为后者的２．７～６．１６倍。

二氢叶酸还原酶抑制剂溴莫普林的合成

:以 3 ,5 -二羟基苯甲酸为起始原料 ,合成了二氢叶酸还原酶抑制剂溴莫普林。

溴莫普林体内和体外抗菌活性研究

目的：本文对二氢叶酸还原酶抑制剂溴莫普林（ＢＤＰ）的抗菌活性进行了研究。方法：ＢＤＰ的最小抑菌浓度（ＭＩＣ）检测采用试管肉汤稀释法，其半数有效量（ＥＤ５０）的检测通过对感染小鼠的试验性治疗来实现。结果：ＢＤＰ对６９０株临床分离株的ＭＩＣ５０为４ｍｇ·Ｌ－１，低于单次口服６００ｍｇＢＤＰ在血浆中可能达到的峰浓度。ＢＤＰ的ＭＩＣ与甲氧苄氨嘧啶（ＴＭＰ）相似，但ＥＤ５０仅为ＴＭＰ的１／２左右。结论：ＢＤＰ的体内药效明显优于ＴＭＰ。

新苄基嘧啶类抗菌药溴莫普林的合成

４－溴－３， ５－二甲氧基苯甲醛（２）与 β－甲氧丙腈缩合得 ６１． ３％的（Ｚ）－肉桂腈（４ａ），４ａ经碱性催化１，３－质子转移异构化后与胍环合得６５．６％的澳莫普林（１）．（１）是一种具有广谱抗菌活性的新苄基嘧啶类抗菌药．

溴莫普林的合成

以 4 溴 3,5 二羟基苯甲酸为起始原料 ,经甲基化 酯化、肼化、氧化得 4 溴 3,5 二甲氧基苯甲醛 ,与丙烯腈缩合 ,再与硝胍环合得标题化合物 ,总收率为 2 9%。

溴莫普林胶囊人体生物等效性研究

目的评价国产溴莫普林胶囊与进口hyprim片的生物等效性 ,为其临床应用提供试验依据。方法采用单剂双交叉试验设计 ,以乙萘酚为内标 ,采用高效液相色谱法测定血中溴莫普林浓度 ,计算药代动力学参数及试验制剂的相对生物利用度 ,评价两制剂的生物等效性。结果溴莫普林试验制剂和参比制剂主要药代动力学参数t1/2(α) 分别为(2.1±1.0)和(1.9±0.9)h ,t1/2(β)分别为(43.2±4.8)和(42.4±4.3)h ,Tpeak 分别为(3.4±1.6)和(3.1±1.5)h ,Cmax 分别为(5.9±0.9)和(5.9±1.0)μg·ml-1,AUC0～132 分别为(360.2±55.3)和(358.7±52.6)μg·h·ml-1,AUC0～∞ 分别为(423.8±56.0)和(422.5±51.1)μg·h·ml-1。试验制剂溴莫普林胶囊相对生物利用度F为(99.7±4.8) %。结论溴莫普林试验制剂和参比制剂单剂口服双交叉试验AUC0～132 无显著性差异(P>0.05)。进一步双单侧t检验和(1～2α)置信区间分析个体间、周期间和剂型间符合生物等效的假设 。

溴莫普林片的人体药物动力学

目的 :测定国产溴莫普林 (BDP)片在人体内的药物动力学。方法 :18名健康志愿受试者 ,单剂量 po国产 BDP片 ,用反相高效液相色谱法测定血浆中药物浓度。结果 :BDP药物动力学参数分别为 :cmax=(4 .37± 0 .36 ) mg/L ,tmax=(3.3± 0 .3) h,T1 / 2α=(5 .5 4± 6 .2 4) h,T1 / 2β=(4 3.2± 8.4) h,Cl=(1.84± 0 .2 7) L/h,Vd=(82 .6± 14.8) L,AU C0→∞ =(198.89± 2 6 .91)h· m g/L。结论 :国产 BDP片主要药物动力学参数与国外文献报道相似。

长效抗菌药物溴苄普林的合成

以 3 ,5 二羟基苯甲酸为原料 ,经溴代、甲基化、肼代、氧化、缩合和环合六步反应得到长效抗菌药物溴苄普林 ,总收率为 11 3 %。

4-溴-3,5-二甲氧基苯甲醛的合成与表征

以3,5-二羟基苯甲酸作为原料,经过溴化、甲基化、缩合、氧化等四步反应合成了4-溴-3,5-二甲氧基苯甲醛,其总收率为18.3%。该化合物作为前体化合物,可继续研究,合成溴莫普林。目标化合物结构经1H NMR和MS等表征。

HPLC法测定血液中溴莫普林

目的 :建立了高效液相色谱测定血浆中溴莫普林的分析方法。方法 :色谱条件 :色谱柱 Nova- Pak C18(15 0 m m× 3.9m mI.D.) ;流动相为乙腈 /0 .3% HAC+5 m MSDS(6 3/37) ;检测波长 2 75 nm;流速为 0 .5 ml/min;乙萘酚做内标。结果 :该方法直线回归方程 Y=0 .2 31X- 0 .0 189,相关系数 γ=0 .9991,三浓度水平的血样加标绝对提取回收率为 87～ 98% ,相对提取回收率为97～ 12 0 %。日内、日间变异系数均小于 7% ,最低检测限 0 .15 μg/m l(进样 10 μl)。结论 :该方法准确性好 。

HPLC法测定人血浆及尿中溴莫普林浓度

反相 HPL C法测定人血浆及尿中溴莫普林浓度。血浆及尿样经二氯甲烷萃取等预处理后 ,于Symmetry C1 8柱上 ,以甲醇 - 0 .0 2 mol/ L NH4H2 PO4(6 0 :40 ,p H7.6 0 )为流动相进行分离测定。线性范围 0 .0 5～4mg/ L,萃取回收率 82 .4%～ 86 .1% ,加样回收率 96 .6 %～ 10 0 .9% ,日内 RSD1.72 %～ 3.81% ,日间 RSD3.10 %～ 7.6 3%。本法准确可靠 ,适于在溴莫普林药动学等研究中应用。

大鼠血液中溴莫普林的代谢产物核磁共振氢谱和质谱研究

用核磁共振氢谱和质谱法研究大鼠血浆中溴莫普林 (BDP)及其代谢物。首先用固相萃取法将血液中内源性物质除去 ,然后经核磁共振氢谱和质谱检测大鼠血液中BDP及其代谢物。大鼠服用溴莫普林后 2 0h时血浆中检测到两个代谢产物 :脱甲基 溴莫普林葡萄糖醛酸和溴莫普林硫酸。结果证明核磁共振氢谱和质谱法可以快速、方便地用于血液中药物及其代谢产物的含量与结构检测的研究。

溴莫普林治疗细菌性感染双盲对照临床研究

目的 :评价溴莫普林对细菌性感染的疗效及安全性。 方法 :40例患者随机分为溴莫普林治疗组和复方磺胺甲唑对照组各 2 0例。治疗组用溴莫普林 0 .2 g口服 ,每天 1次 ,首剂加倍 ;对照组用复方磺胺甲唑 2片口服 ,1天 2次。 结果 :溴莫普林治疗的有效率为 95 % (19/ 2 0 )与对照组 10 0 % (2 0 / 2 0 )无显著差异 (P>0 .0 5 )。前者的细菌清除率 (88.2 % )与后者 (10 0 % )亦无显著差异 (P>0 .0 5 )。不良反应两组发生率均为 10 % ,且均比较轻微 ,不影响继续治疗。 结论 :溴莫普林是一种安全、有效的治疗细菌感染的药物。

溴莫普林家犬13周亚急性毒性研究

观察杂种犬溴莫普林经口给药１３周的毒性反应，以评估其用药安全性。试药剂量为４０、２０、１０．０及０ｍｇ／（ｋｇｄ），按新药临床前毒理研究规范进行，并增加了骨髓涂片的细胞学检查及血清Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃｌ－离子检测。结果主要毒副反应有呕吐，腹泻，红细胞计数及血红蛋白下降，网织红细胞增多，ＡＬＴ、ＡＳＴ、Ｃｒｅａ升高，肝脏及肾脏出现细胞变性坏死、炎症细胞浸润，骨髓细胞增生活跃，幼红细胞增多，粒红比值下降。在４周停药期可基本恢复，无延迟性毒性反应。结论：溴莫普林犬１３周给药的无毒剂量为１０ｍｇ／（ｋｇｄ），中毒剂量为４０ｍｇ／（ｋｇｄ），毒性靶器官为肝、肾、血液及骨髓的红细胞系统。