C797S突变体EGFR抑制剂的结构及生物活性研究进展

肺癌是一种严重威胁人类生命健康的重大疾病,已成为癌症死亡的首要因素。肺癌主要分为小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)和非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC),其中NSCLC占比约为80~90%。以吉非替尼、阿法替尼和奥希替尼为代表的已上市EGFR抑制剂,成功用于治疗EGFR^(L858R)突变和EGFR^(T790M)突变的NSCLC患者。然而,由于EGFR^(C797S)三级突变体的出现,阻止了酪氨酸激酶与奥希替尼形成共价键,严重制约了EGFR^(T790M)突变患者的临床治疗效果。因此,研究开发新一代克服C797S三级突变体小分子酪氨酸激酶抑制剂,是EGFR抑制剂研究热点之一。本文总结了克服C797S突变体的小分子EGFR抑制剂研究进展,根据化合物的结构特征,分析了结构与生物活性的关系,讨论了当前研究中面临的问题,并对今后的研究方向进行了展望,以期为新型EGFR抑制剂的研究与开发提供参考。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究与应用进展

表皮生长因子受体(EGFR)是ErbB家族的成员,在细胞增殖、存活、迁移、黏附和分化方面发挥重要作用,其过表达与多种实体肿瘤相关,并已成为治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的重要靶标。为了克服体内EGFR蛋白突变引起的通路异常激活及耐药性的问题,先后开发了3代EGFR酪氨酸激酶(TK)抑制剂用于临床治疗。第一代和第二代抑制剂因其获得性耐药和较大的不良反应而在临床应用中逐年减少。第三代EGFR-TK抑制剂奥西替尼不仅有效克服了甲硫氨酸(T790M)突变产生的耐药问题,同时保留了对野生型EGFR的选择性,极大地降低了不良反应,在临床上得到了广泛应用。然而部分患者在用药后发生EGFR C797S突变,从而产生耐药性,针对此突变的第四代EGFR-TK抑制剂已有报道。本文对EGFR及其抑制剂发展与临床应用的基本情况、近年来第三代及第四代EGFR-TK抑制剂的研究进展等进行综述,并对未来EGFR-TK抑制剂的发展前景进行展望。

抗非小细胞肺癌新型表皮生长因子受体抑制剂的研究进展

肺癌已成为我国发病率和死亡率最高的癌症,对其发病机制及治疗方法的研究刻不容缓。非小细胞肺癌(NSCLCs)是肺癌中最常见的亚型,临床上治疗NSCLCs的药物主要是表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂,目前已发展到第三代,代表药物为奥西替尼。然而,在长期使用该药物后,患者的EGFR激酶普遍发生了以C797S为主的耐药突变,导致疗效明显下降。本综述的主要内容就是针对C797S耐药的EGFR有效抑制剂的最新研究进展。