CAR-NK细胞疗法临床转化的伦理学挑战及应对措施

嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)修饰的自然杀伤(natural killer,NK)(CAR-NK)细胞疗法在临床前和临床研究中表现出很好的抗肿瘤效果。但CAR-NK细胞疗法在临床转化过程中仍面临着严峻的问题,包括生产过程中安全风险性问题、缺少风险/获益评估标准、研究平台准入标准和研究者能力参差不齐以及相关监管制度缺失等伦理学问题。因此,为了有效规避伦理风险,规范该领域的临床转化研究,提高治疗效果,提出CAR-NK细胞疗法在临床转化过程中应该遵循避免伤害受试者原则、提升研究者的职业素养、完善相关监管制度以及提高伦理委员会审查能力。

人源IL-15转基因NCG小鼠在CAR-NK细胞肿瘤治疗临床前评价中的应用

目的:探讨人源IL-15转基因NCG小鼠(NCG-hIL-15鼠)在CAR-NK细胞肿瘤治疗临床前评价中的作用。方法:通过q PCR结合WB法检测NCG-hIL-15鼠骨髓及主要器官(脾、肝、肺、肾和胰)中的表达丰度。将人PBMC来源的NK(PB-NK)细胞回输到NCG-hIL-15鼠及对照NCG鼠,监测NK细胞的体内扩增与受体鼠的体质量、生存期变化,流式细胞术检测体内扩增NK细胞的活化受体与抑制受体表达差异,WB法检测穿孔素与颗粒酶B的表达。MIAPaca-2细胞原位荷瘤NCG-hIL-15鼠或NCG鼠用anti-MUC1-CAR-NK细胞回输治疗,流式细胞术检测CAR-NK细胞在不同组鼠体内的存活情况,小动物活体成像术检测肿瘤生长并记录荷瘤鼠生存期。结果:NCG-hIL-15鼠中PB-NK细胞可以在10周内稳定增殖,且观察期内未发生显著的移植物抗宿主反应。NCG-hIL-15鼠中扩增NK细胞的KAR与KIR丰度与原始细胞相比差异较小;与NCG鼠体内增殖的NK细胞相比,NCG-hIL-15鼠体内扩增的NK细胞有更高水平的穿孔素与颗粒酶B表达(均P<0.05)。CAR-NK细胞在NCG-hIL-15鼠体内存活比显著增加、抑瘤效果增强,与对照组相比NCG-hIL-15鼠生存期显著延长(均P<0.01)。结论:NCG-hIL-15鼠模型可用于基于NK细胞免疫疗法的临床前实验与生物学评价。

嵌合抗原受体修饰的NK细胞在急性髓系白血病治疗领域的研究进展

嵌合抗原受体(CAR)是近年来细胞免疫治疗领域研究热点,CAR-T细胞疗法在血液恶性肿瘤方面发展迅速,但其临床应用仍受相关风险限制。寻找更为优化的免疫活性细胞尤为重要。自然杀伤(NK)细胞作为固有免疫关键效应细胞,能迅速杀死肿瘤或感染细胞而无需预先致敏。自体或异体NK细胞输注已成为急性髓系白血病(AML)有效细胞疗法。CAR-NK细胞将CAR靶向肿瘤特异性抗原及增强免疫细胞活性优势与NK细胞先天抗肿瘤功能相结合,增强了NK细胞对AML原始细胞的靶向性和裂解活性。目前针对AML的CAR-NK治疗大多还处于特异性靶标筛选和验证阶段。本文就CAR-NK细胞疗法在AML治疗领域的最新研究进展作一综述。

乳腺癌过继性细胞免疫治疗的研究进展

目前国际上取得重大进展的四类过继性细胞免疫治疗(ACT)技术主要包括肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、CAR-T细胞、TCR-T细胞和CAR-NK细胞治疗。乳腺癌相关研究结果表明,TIL能预测乳腺癌的预后,间质TIL增加与良好的预后相关;CAR-T细胞免疫治疗在血液系统肿瘤治疗中取得巨大突破后,现已用于靶向实体肿瘤治疗,并在乳腺癌的治疗中开展了多种靶点的临床试验;TCR-T细胞疗法依赖于MHC,可以识别MHC分子呈递的任何抗原,具有更广泛的靶抗原,在治疗实体瘤方面更有前景,多项乳腺癌TCR-T细胞治疗临床试验正在进行中;CAR-NK细胞治疗是通过借鉴CAR-T细胞的结构而设计的,具有出色的抗肿瘤能力,比CAR-T细胞疗法更安全,可能将为肿瘤免疫治疗带来新的更大发展。ACT在乳腺癌的研究和临床应用领域仍具挑战,其中TIL疗法难以产生足量的特异性T细胞,CAR-T和CAR-NK细胞疗法均不同程度存在细胞的持久性、快速归巢到肿瘤床、毒性和转导效率等问题。尽管存在不足,但随着基因工程、肿瘤免疫学和分子生物学等多学科的迅速发展,相信ACT技术有望为乳腺癌患者治疗带来新的希望。

NK细胞治疗和应用于食管鳞状细胞癌的现状和展望

食管癌是一种世界范围内常见的消化道恶性肿瘤,根据其病理分型分为食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)和食管腺癌(esophageal adenocarcinoma,EAC),其中ESCC在东亚地区最为多见。近年来,肿瘤免疫治疗为ESCC的治疗提供了新的方向,自然杀伤(natural killer,NK)细胞作为天然免疫系统中重要的淋巴细胞,构成了宿主抵御感染病原体和癌症的第一道防线。本文旨在对NK细胞治疗ESCC的现状作一概述,为ESCC寻求更精准、更有利的治疗方法提供理论基础和思路。