CAR-T细胞免疫疗法临床研究与伦理审查实践

目的探讨与分析CAR-T细胞免疫疗法临床研究的特点及伦理审查要点,为在目前阶段及现行法规下促进国内细胞类产品临床研究规范开展,保障受试者安全与权益提供参考。方法国内CAR-T细胞免疫疗法临床研究发展迅猛,但对风险认知尚不充分,结合CAR-T细胞免疫疗法临床研究的发展,国内外细胞治疗临床研究的相关监管制度以及所在中心临床研究伦理审查的实践与案例进行分析与论述。结果CAR-T细胞免疫疗法仍属于前沿技术,目前开展的临床研究对其技术标准、临床疗效与潜在风险的认知与评估处在不断地发展与经验积累的过程,伦理审查应充分了解新技术的发展,结合国家卫生行政部门相关法规,提高对研究风险的辨识能力,合理评估研究的风险与受益比,从多角度确保受试者的安全与权益得到充分考量与讨论,为细胞治疗临床研究的规范开展,受试者的安全保驾护航。结论借助加入ICH-GCP的契机及发达国家和地区的监管经验,伦理委员会不断加强自身的学习,提升认知与审查能力,依法、科学监管,有助于推进CAR-T产品及细胞治疗技术临床研究在国内健康发展,尽快安全、有效地惠及更多的肿瘤患者。

CAR-T细胞免疫疗法对伦理审查的要求

目的探讨CAR-T细胞免疫疗法在临床研究中引发的伦理问题,为临床研究中涉及该技术的伦理审查要求提供参考。方法总结国内关于CAR-T细胞免疫疗法的发展现状及存在的伦理问题,提出符合我国国情的细胞免疫疗法对伦理审查要求的建议。结果始终坚持"尊重、公正、不伤害"的伦理原则,严格知情同意,强化跟踪审查,切实保障受试者权益,推动我国CAR-T细胞免疫疗法临床应用的快速发展,惠及更多的癌症患者。结论伦理委员会要肩负起临床研究的伦理审查和监管的职责,委员和工作人员要加强相关新知识的学习,从受理CAR-T技术临床研究项目到伦理审查都严格对接政策法规,促进医学伦理学原则与生物医学临床研究紧密结合,力求受试者风险最小化和受益最大化。

嵌合抗原受体T细胞免疫疗法治疗胰腺癌的研究进展

胰腺癌是一种高度恶性肿瘤,近年来发病率呈逐年上升趋势。目前还没特别好的筛查、发现和治疗手段,因此迫切需要寻找新的有效安全的胰腺癌治疗方法。近年来,嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy,CAR-T)在肿瘤方面取得了重大突破,作为目前有效的恶性肿瘤的治疗方式之一,CAR-T细胞治疗效果可持续数年,趋向于长期抗肿瘤记忆,可有效预防复发。该技术进步很快,新的进展几乎以月为单位出现,胰腺癌的根治可能会有实质改善。本文就CAR-T的基本组成、胰腺癌的热门靶点及其面临的主要挑战做出简单的概述,并总结了近期关于CAR-T研究的新进展以及解决问题的方向,为后续治疗胰腺癌提供研究思路。

双靶点嵌合抗原受体-T细胞治疗复发难治多发性骨髓瘤患者疗效和安全性的Meta分析

背景嵌合抗原受体(CAR)-T细胞免疫疗法已在多发性骨髓瘤(MM)中取得较好的疗效,最常见的靶点为B细胞成熟抗原(BCMA)。单靶点CAR-T细胞免疫疗法的缺点是会导致疾病抵抗和复发,可能与抗原逃逸有关。为此,改进开发了双靶点CAR-T细胞治疗复发难治多发性骨髓瘤(RRMM),此方面尚缺乏系统的临床分析。目的对RRMM患者应用双靶点CAR-T细胞免疫疗法治疗的有效性及安全性进行Meta分析。方法计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中国知网、万方数据知识服务平台、维普网7个数据库中有关双靶点CAR-T细胞治疗RRMM的单组率研究,检索时限为建库至2023-02-06。由2名研究人员使用自制的数据表单来提取收集数据,并采用非随机对照试验方法学评价指标进行文献质量评价。采用R Studio软件进行数据分析。结果共纳入9篇文献,包括200例既往接受过多线治疗的RRMM患者。双靶点CAR-T细胞疗法根据不同靶点可分为4类:BCMA+CD19、BCMA+CD38,BCMA+跨膜剂与钙调节亲环素配体的相互作用者(TACI)、BCMA+人信号淋巴细胞激活分子家族成员7(CS1),其中BCMA+CD19靶点的研究较多。根据输注形式不同CAR-T细胞疗法可分为4类:双特异性CAR-T细胞、联合或序贯输注两种不同CAR-T细胞、双顺反子结构、共转导。Meta分析显示,双靶点CAR-T细胞治疗RRMM的总缓解率(ORR)为90.0%(95%CI=0.849~0.943),完全缓解率(CRR)为54.6%(95%CI=0.416~0.673),微小残留病(MRD)阴性率为75.6%(95%CI=0.489~0.952),髓外病变(EMD)总缓解率为55.1%(95%CI=0.234~0.851),最后一次随访时的复发率为29.7%(95%CI=0.141~0.454),最后一次随访时的生存率为75.6%(95%CI=0.554~0.915),3~4级细胞释放因子综合征(CRS)发生率为16.4%(95%CI=0.094~0.245),神经毒性(ICANS)发生率为4.0%(95%CI=0~0.120)。敏感性分析提示结果稳定。Egger's检验结果显示,ORR(P=0.03)及EMD总缓解率(P=0.02)提示存在一定的偏倚风险;CRR(P=0.53)、MRD阴性率(P=0.79)、最后一次随访时的复发率(P=0.71)、生存率(P=0.98)、3~4级CRS发生率(P=0.90)、ICANS发生率(P=0.30)提示不存在发表偏倚。结论双靶点CAR-T细胞免疫治疗RRMM显示出良好的疗效和安全性,未来需要多中心、大样本、更长随访期的研究来进一步评估其疗效和安全性。

2018年血液肿瘤免疫治疗研究进展

2018年,随着诺贝尔生理学/医学奖的揭晓,检查点抑制剂治疗成为人类对抗癌症的里程碑,同时,嵌合抗原受体T细胞免疫治疗(chimeric antigen receptor T-cell immumotherapy,CAR-T)也是硕果累累的一年。本文将对过去一年来发表的血液肿瘤免疫治疗的相关文献以及第60届美国血液病学会(American Society of Hematology,ASH)会议中关于免疫治疗血液肿瘤研究进展作一综述。

6例复发难治性淋巴瘤患者行CAR-T细胞免疫疗法的观察与护理

目的总结6例复发难治性淋巴瘤患者自体采集CAR-T细胞及细胞回输的护理。方法CAR-T细胞采集前建立中心静脉导管(CVC),以建立有效静脉通道,保证采集顺利完成。采集期间密切动态监测生命体征;细胞回输前进行化疗预处理,做好化疗宣教;回输时密切观察患者生命体征、意识等。细胞回输后观察患者出现的不良反应,及时处理。结果6例患者均顺利完成自体CAR-T细胞联合化疗FC(氟达拉滨+环磷酰胺)的治疗,有3例患者发生不良反应,其中1例患者出现反复发热、低血压、胸闷,1例发热、1例腹泻。结论治疗期间注重患者及家属的心理疏导和对细胞因子释放综合征的护理,对于患者能顺利完成治疗及治疗效果具有重要意义。

原发中枢神经系统淋巴瘤诊治进展

原发中枢神经系统淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma,PCNSL)是一种罕见的侵袭性结外非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL),通常局限于大脑、眼睛、脊髓或软脑膜而无全身性受累。PCNSL的诊断、治疗和预后与其他类型NHL不同。传统治疗方法如手术、全脑放疗、以大剂量甲氨蝶呤为基础的化疗以及利妥昔单抗等,虽然初始缓解率较高,但缓解持续时间短、复发率高、神经系统不良反应较大,总体生存期短。此外,对于复发/难治PCNSL,传统治疗方法效果并不能令人满意,因此,寻找更加有效、持续时间更长的治疗方法便成了当务之急。目前,随着淋巴瘤分子机制研究不断加深、免疫治疗药物及手段的不断发展,新的治疗方法包括布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton tyrosine kinase,BTK)抑制剂、程序性死亡蛋白1(programmed cell death protein 1,PD-1)抑制剂和免疫调节剂等为PCNSL的治疗带来曙光。

CD19蛋白截短体慢病毒表达载体的构建及其在K562细胞中的表达

目的:构建胞内段缺失的CD19蛋白截短体(CD19t)慢病毒表达载体pLVX-EF1α-CD19t-IRES-Puro,并建立稳定表达CD19t的人红白血病细胞系K562/CD19t。方法:合成CD19t基因全长,酶切产物插入慢病毒载体pLVXEF1α-IRES-Puro,将重组质粒转染293FT细胞包装病毒后感染人红白血病细胞系K562,采用Western印迹和免疫荧光技术检测CD19t在K562细胞中的表达,并通过ELISA检测K562/CD19t与CD19 CAR-Jurkat共培养上清中的IL-2浓度。结果:酶切鉴定与测序结果表明成功构建慢病毒表达载体p LVX-EF1α-CD19t-IRES-Puro;Western印迹和免疫荧光检测到K562/CD19t细胞中CD19t的表达;ELISA结果显示表达的CD19t能够刺激识别CD19的CAR-Jurkat细胞分泌IL-2。结论:构建了CD19蛋白截短体慢病毒表达载体,并在K562细胞中表达,有助于进一步构建B细胞白血病动物模型和验证CAR-T效能。

嵌合抗原受体T细胞免疫疗法治疗艾滋病及其他疾病的研究进展

长期抗病毒治疗策略使得我国艾滋病形势有所缓解,但由于HIV在急性感染期已形成病毒储存库,因而难以彻底清除。嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)免疫疗法利用单克隆抗体的抗原结合位点同T细胞的信号激活机制相结合,摆脱了MHC限制,其主要结构包括胞外、跨膜、胞内三个部分,分别起着与抗原特异性结合、锚定受体和传输信号的作用,但该疗法目前仍存在HIV易感性、扩增困难、脱靶效应、细胞因子释放综合征等问题。此外,CAR-T免疫疗法在治疗白血病、胃癌、肝癌、慢性乙型肝炎等疾病中也有应用。本文对CAR-T免疫疗法在艾滋病及其他疾病方面的应用作一综述。

复发难治型急性淋巴细胞白血病患者CAR-T细胞治疗后外周血Foxp3^(+)Tregs水平在其临床疗效评估中的价值研究

目的探讨复发难治型急性淋巴细胞白血病(relapsed refractory acute lymphoblastic leukemia,R/R ALL)患者行嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T-Cell,CAR-T)免疫疗法治疗后复发与外周血Foxp3^(+)调节性T细胞(regulatory T cells,Tregs)水平的关系。方法选取徐州医科大学附属医院2016年1月至2019年1月R/R ALL患者43例设为研究组,另选取同期健康体检者43例设为对照组。采取CAR-T细胞免疫疗法对患者进行治疗,抽取所有研究对象空腹外周血液样本采用流式细胞术测定T淋巴细胞、CD4^(+)CD25^(+)Tregs、CD4^(+)CD25^(+)Foxp3^(+)Tregs水平。对比分析研究组与对照组不同疗效、不同预后效果患者T细胞、CD4^(+)CD25^(+)Tregs、CD4^(+)CD25^(+)Foxp3^(+)Tregs比例,分析各指标与疗效、预后关联性。结果研究组T细胞、CD4^(+)CD25^(+)Tregs、CD4^(+)CD25^(+)Foxp3^(+)Tregs比例分别为(67.32±13.29)%、(5.40±1.35)%、(4.81±1.28)%,明显高于对照组的(25.81±7.61)%、(3.10±0.66)%、(2.80±0.75)%,不同疗效患者T细胞、CD4^(+)CD25^(+)Tregs、CD4^(+)CD25^(+)Foxp3^(+)Tregs间差异存在统计学意义(P值均<0.05),部分缓解者T细胞、CD4^(+)CD25^(+)Tregs、CD4^(+)CD25^(+)Foxp3^(+)Tregs比例分别为(46.18±10.22)%、(4.13±1.12)%、(3.64±0.91)%,未缓解者分别为(68.29±14.13)%、(5.51±1.40)%、(4.93±1.32)%,部分缓解者明显低于未缓解者,完全缓解者T细胞、CD4^(+)CD25^(+)Tregs、CD4^(+)CD25^(+)Foxp3^(+)Tregs比例分别为(30.79±6.53)%、(3.29±0.73)%、(2.91±0.80)%,均低于部分缓解者(P值均<0.05);无复发者T细胞、CD4^(+)CD25^(+)Tregs、CD4^(+)CD25^(+)Foxp3^(+)Tregs分别为(29.79±7.01)%、(3.18±0.75)%、(2.86±0.79)%,复发者分别为(66.13±14.06)%、(5.33±1.30)%、(4.77±1.13)%,无复发者低于复发者(P值均<0.05);T细胞、CD4^(+)CD25^(+)Tregs、CD4^(+)CD25^(+)Foxp3^(+)Tregs与临床疗效、预后呈负相关(r=-0.661、-0.791、-0.766、-0.621、-0.761、-0.772,P值均<0.05)。结论R/R ALL患者外周血Foxp3^+Tregs水平存在异常,且经CAR-T细胞免疫疗法治疗后不同疗效、不同复发情况患者CD4^(+)CD25^(+)Foxp3^(+)Tregs等具有明显差异,两者间存在负相关关系。

2017年全球获批上市的原创新药:回顾与展望

2017年是全球生物医药行业格局风云变幻的一年,也是新药批准的丰收年。美国2017年获批原创新药的数量在全球高居榜首,FDA的药品评估和研究中心(CDER)全年批准了46个新药,其中新分子实体(NME)34个,新的治疗用生物制品12个,35个新药为全球首次批准;生物制品审评与研究中心(CBER)批准了22个产品,CAR-T疗法和基因治疗产品备受瞩目。欧盟、日本和韩国批准上市的全新药物不多,但不乏特色。本文回顾总结了2017年美国、欧盟、日本和韩国获批上市的全新药物,包括新分子实体和新的治疗用生物制品,并对2018年制药领域进行了简要展望,旨在为新药研发提供参考。