CAR-T细胞治疗后复发/难治性多发性骨髓瘤患者的临床特征

目的分析嵌合抗原受体T(chimeric antigen receptor,CAR-T)细胞治疗后复发/难治多发性骨髓瘤(relapsed/refractory multiple myeloma,RRMM)患者的临床特征,初步探索此类患者未来可能的治疗策略。方法以2020年1月至2024年6月在首都医科大学附属北京朝阳医院住院治疗的RRMM患者为研究对象,分析CAR-T细胞治疗后复发的临床特征及生存情况。结果共收集14例符合条件的RRMM患者,均接受靶向BCMA的CAR-T细胞治疗,中位无进展生存时间为17个月(范围:3~47个月)。疾病复发进展时,1例仅表现为髓外复发,2例继发浆细胞白血病,11例为髓内复发;7例检查细胞遗传学,其中4例患者存在1个高危基因,1例患者存在2个高危基因。首次挽救治疗中,常用药物包括达雷妥尤单抗(6例)、泊马度胺(5例)、卡非佐米(3例),3例患者入组临床试验。13例患者可评价疗效,总有效率为61.5%(8/13),其中完全缓解率为30.8%(4/13),非常好的部分缓解率为23.1%(3/13)。中位随访时间为15个月(范围:1~32个月),中位无进展生存时间为7个月。截至末次随访,死亡6例,中位总生存期为32个月;1例患者出现第二肿瘤,类型为肺癌。结论接受CAR-T细胞治疗后RRMM患者常见多类药物耐药,挽救治疗疗效及预后不佳。

知识图谱视角下的细胞基因治疗关键技术与产业发展

细胞基因治疗(Cell and Gene Therapy,CGT)指将遗传物质或者细胞转移至患者体内,用于疾病治疗的过程,作为一种先进的生物治疗手段,其所涉及的技术众多、产品分类广泛、临床应用前景广阔,是当前备受关注的领域。系统梳理CGT产业上游所涉及的关键技术与所用设备耗材,产业中游的药物制备,产业下游的市场终端与应用场景,产业配套服务的合同研究组织(Contract Research Organization,CRO)、合同研发生产组织(Contract Development and Manufacturing Organization,CDMO)与检验检测,根据重要技术之间的关联性和逻辑关系,绘制出CGT产业知识图谱。基于知识图谱,分析靶点开发、基因递送策略、新型基因编辑工具、嵌合抗原受体(Chimeric Antigen Receptor,CAR)分子结构设计等关键技术,进一步分析了嵌合抗原受体T细胞免疫(Chimeric Antigen Receptor T-Cell immunotherapy,CAR-T)疗法、诱导多功能干细胞(Induced Pluripotent Stem Cell,iPSC)疗法和核酸类药物的开发进展,并分析CRO和CDMO对于提升CGT产业的发展效率。可以预见,CGT产业将会涌现和开发更多的技术,药物上市进程将会更快。

替雷利珠单抗一线治疗晚期非小细胞肺癌的快速卫生技术评估

目的评价替雷利珠单抗(TIS)一线治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的有效性、安全性和经济性。方法计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、CNKI、WanFang Data、SinoMed数据库和卫生技术评估(HTA)相关网站,搜集TIS一线治疗晚期NSCLC的HTA报告、系统评价/Meta分析和药物经济学研究,检索时限均从建库至2024年4月30日。由2名研究者独立筛选文献、提取资料和质量评价,并采用定性描述方法进行快速卫生技术评估。结果共纳入9篇文献,包括系统评价/Meta分析7篇,药物经济学研究2篇。有效性方面,与化疗(CT)相比,TIS+CT可提高晚期NSCLC患者的无进展生存期(PFS)和客观缓解率(ORR),可提高任何程序性细胞死亡受体配体-1(PD-L1)表达情况、伴或不伴肝转移、年龄≥65岁或<65岁、有吸烟病史的晚期NSCLC患者的PFS;与CT相比,TIS+CT可提高晚期非鳞状NSCLC患者的PFS,可提高PD-L1≥50%的晚期非鳞状NSCLC患者的PFS;与CT相比,TIS+CT可提高PD-L1为1%~49%、PD-L1≥50%、男性、年龄≥65岁、有吸烟史、ECOG评分1分、ⅢB期和Ⅳ期晚期鳞状NSCLC患者的PFS。安全性方面,与卡瑞利珠单抗+CT和阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+CT相比,TIS+CT可降低严重不良反应发生率。经济学方面,对于无表皮生长因子受体突变和渐变淋巴瘤激酶重排的非鳞状NSCLC,与CT相比,TIS+CT在中国具有一定的成本-效果优势。亚组分析结果显示,在PD-L1表达≥50%、肝转移和有吸烟史的非鳞状NSCLC患者中,一线TIS+CT方案的生存益处更大。结论TIS+CT一线治疗晚期NSCLC具有较好的有效性、安全性和经济性。

基于纳米技术的药物递送系统在肝细胞癌治疗中的研究进展

原发性肝癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一,其中肝细胞癌(HCC)占90%以上。早期HCC以手术切除为主,且预后较好,然而因HCC起病隐匿,绝大多数患者确诊时已进展至中晚期,手术治疗效果较差,而非手术治疗方式因为普遍存在不良反应大,肿瘤选择性低等问题,疗效也不理想,所以目前中晚期HCC治疗仍是临床工作的难点。纳米粒(NP)尺寸小、比表面积大,具有多种独特的理化性质,成为输送药物、基因及细胞活性因子等治疗剂的潜在载体。纳米递送系统以NP为载体,通过功能化修饰,从时间、空间及剂量上调控药物、基因及细胞活性因子等在体内的代谢及转化,在HCC治疗中展现出巨大的潜力。本文主要介绍了几种常见纳米递送系统,包括有机纳米载体、无机纳米载体、外泌体等在HCC治疗中的现状和优势,总结了基于NP的纳米载体治疗HCC的机制,为新型纳米递送系统的研发提供参考。

超声靶向微泡破坏技术在肝细胞癌基因治疗中的应用研究进展

肝细胞癌(HCC)是常见的恶性肿瘤之一,基因治疗作为一种新型治疗手段,已经在HCC治疗中展现出巨大的潜力。近年来,超声靶向微泡破坏(UTMD)技术作为一种新型的基因递送技术,在HCC基因治疗中取得了一些重要的研究进展,从UTMD介导自杀基因、基因沉默、增加基因表达以及联合其他载体治疗等方面进行了深入研究,进而为HCC的诊断和治疗提供可靠的方法。因此,现对UTMD技术在HCC基因治疗中的应用进行综述。

肿瘤电场治疗联合替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤的快速卫生技术评估

目的 快速评估肿瘤电场治疗(tumor treating fields,TTFields)联合化疗药物替莫唑胺(temozolomide,TMZ)治疗胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM)患者的安全性、有效性和经济性,为医疗卫生相关决策提供可得的最佳证据。方法 检索PubMed、Embase、 Cochrane Library、中国知网、万方数据库,检索时间为建库至2023年7月,搜集TTields联合TMZ治疗GBM患者的高质量临床研究、系统评价/Meta分析、卫生经济学评价文献,评价纳入研究的偏倚风险后进行描述性分析。结果 共纳入19篇文献,其中随机对照试验5篇、回顾性研究3篇、系统评价/Meta分析8篇、卫生经济学评价3篇。证据质量参差不齐,多数证据支持TTFields联合TMZ对GBM患者治疗有利,但多数卫生经济学评价研究认为该疗法不具有经济性。结论 当前证据显示,相较于TMZ标准治疗,TTFields联合TMZ治疗GBM具有更好的安全性和有效性,但关于其经济性的证据尚未形成统一结论。

基于免疫细胞治疗产品生产技术探讨监管检查关注要点

目的:梳理免疫细胞治疗产品的开发以及监管检查文件依据,为此类产品的生产监管提供参考。方法:针对免疫细胞治疗产品的生产特点进行整理分析,介绍国内相关监管法规及指导意见,并对此类产品的生产现场检查面临的关键问题进行汇总分析,提出相关建议。结果与结论:细胞作为药品上市与传统药品相比具有多种独特的特性,因此在生产管理、质量控制、共线生产导致的系统污染风险等方面均存在挑战,本文从省级监管部门监管角度结合免疫细胞治疗产品的生产工艺,针对此类产品提出免疫细胞治疗产品现场检查关注重点及风险研判的建议,希望进一步完善免疫细胞治疗产品的上市后监管制度。

细胞治疗药品生产技术的发展与监管挑战

近年来,以嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)为代表的细胞治疗药品在我国的申报数量大幅增加,多款产品成功获批上市,为血液系统恶性肿瘤等复发或难治性疾病提供了有效的治疗手段。现阶段细胞治疗药品生产成本高,价格昂贵,临床可及性受限,为更好地控制成本、提高药品安全性、解决供应链“卡脖子”的问题、让细胞治疗惠及更多患者群体,研发机构开始探索各种方法。然而,细胞治疗药品生产工艺复杂,工业界和监管方对工艺和质量的理解仍处于逐步加深过程中,且不断优化的生产工艺和创新技术的应用给研发和监管均带来了较大挑战。本文以CAR-T类细胞治疗药品为例,概述了创新生产技术在细胞治疗药品中的研究进展,并结合现阶段监管现状和审评积累,对细胞治疗药品研发和监管面临的挑战进行了分析,以期为该类产品的研发和监管政策制定提供参考。

桥接治疗在大B细胞淋巴瘤CAR-T治疗中的应用进展

桥接治疗是嵌合抗原受体T细胞治疗(chimeric antigen receptor T cell therapy,CAR-T)过程中的一种补充性治疗方式,其为单个核细胞采集至CAR-T细胞回输期间进行的一种抗肿瘤治疗。桥接治疗能够一定程度上延缓大B细胞淋巴瘤(large B-cell lymphoma,LBCL)进展、降低肿瘤负荷,为CAR-T细胞的顺利回输提供保障。桥接治疗的方式包括化疗、放疗、靶向治疗等。其中,桥接放疗除了保障CAR-T细胞顺利回输,还有CAR-T治疗增敏作用。本文总结了LBCL CAR-T相关桥接治疗的意义、方式及特点,旨在对桥接治疗在LBCL CAR-T治疗中的应用提供参考。

CAR-T细胞治疗淋巴瘤的进展

CD19 CAR-T细胞治疗复发/难治性B细胞淋巴瘤取得了前所未有的应答率和持久的缓解。CAR-T细胞治疗在国内外迅速获批用于治疗二线以上复发/难治性大B细胞淋巴瘤,随后其套细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤的适应证也相继获批。CAR-T细胞治疗改变了B细胞淋巴瘤治疗的格局。随着CAR-T细胞在真实世界的广泛应用和早期治疗病例随访时间的延长,有部分患者可通过CAR-T细胞治疗获得临床治愈,这进一步肯定了CART细胞在治疗高危淋巴瘤中的作用和地位。然而,CAR-T细胞治疗也还存在着许多问题,如患者的选择和治疗的时机、与现有治疗方式的优劣对比;同时也面临着很多的挑战,如通过桥接治疗以及联合治疗进一步提高安全性和有效性,进一步确认对霍奇金淋巴瘤、T细胞淋巴瘤等疾病的治疗作用等。本文将概述CAR-T细胞治疗淋巴瘤的相关进展,并浅要讨论CAR-T细胞治疗的相关问题及解决方法。

分子靶向药物联合CAR-T细胞疗法在淋巴瘤治疗中的应用进展

嵌合抗原受体T(chimeric antigen receptor T,CAR-T)细胞疗法在淋巴瘤中的疗效得到了肯定,但部分患者存在耐药,安全性等方面问题也影响其预后。分子靶向药物可以调节肿瘤微环境、增强肿瘤特异性抗原表达能力,有助于减少抗原逃逸的发生。部分小分子靶向药物可以通过调节抗凋亡和促凋亡信号传导之间的平衡,诱导肿瘤细胞死亡;还可以调节免疫抑制和免疫激活信号通路提高CAR-T细胞疗法的抗肿瘤功效,逆转CAR-T细胞的耗竭表型,增强其抗肿瘤效果。分子靶向药物与CAR-T细胞在淋巴瘤中联合使用的疗效、安全性及发挥作用的机制也越来越受关注。本文就CAR-T细胞疗法联合常用分子靶向药物在淋巴瘤治疗中的研究进展进行综述。

CD19 CAR-T细胞治疗:1例难治性原发性中枢神经系统弥漫大B细胞淋巴瘤的疗效分析

原发性中枢神经系统淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma,PCNSL)是罕见类型的结外非霍奇金淋巴瘤,病灶只累及中枢神经系统。既往研究显示,嵌合抗原受体T(chimeric antigen receptor T,CAR-T)细胞治疗可改善PCNSL患者的缓解深度和生存。CD19 CAR-T细胞疗法已成功治疗多种B细胞谱系恶性肿瘤,但其在中枢神经系统(central nervous system,CNS)表现的B细胞非霍奇金淋巴瘤中的应用尚有限,主要因为潜在的毒性。本文报告1例接受CD19 CAR-T细胞治疗后未出现任何级别的细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性综合征且获完全缓解的难治性PCNSL患者,以期为该类患者的临床治疗提供借鉴。

综合需求在B淋巴细胞白血病CAR-T治疗患者自我效能感和生命质量间的中介效应

目的分析综合需求在B淋巴细胞白血病嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗患者自我效能感和生命质量间的中介效应。方法采取横断面研究法,选取2022年4月-2023年4月我院收治的B淋巴细胞白血病CAR-T治疗患者127例,采用一般资料问卷、一般自我效能感量表、中文版癌症患者综合需求评估量表(CNAT)、中文版癌症患者生命质量测定量表(FACT-G)进行问卷调查,分析综合需求与自我效能感、生命质量间的相关性,建立综合需求在自我效能感和生命质量间的中介模型并验证。结果回收有效问卷127份(97.69%)。127例患者自我效能感、生命质量和综合需求得分分别为(21.91±5.46)分、(68.18±17.23)分和(127.61±23.49)分。Pearson相关性分析结果显示,患者自我效能感与生命质量呈显著正相关(r>0,P<0.05),综合需求与自我效能感、生命质量呈显著负相关(r<0,P<0.05)。自我效能感对综合需求、生命质量有直接预测作用(P<0.05),综合需求在自我效能感和生命质量间具有部分中介作用,中介效应占总效应的24.35%。结论B淋巴细胞白血病CAR-T治疗患者综合需求处于较高水平,且综合需求、生命质量及自我效能感之间具有密切关系,自我效能感能够直接影响患者的生命质量,还可通过综合需求间接影响患者生命质量;临床应针对患者综合需求进行有效干预,影响患者自我效能感对生命质量的作用路径,提升生命质量。

微流控技术在过继细胞免疫治疗中的应用研究进展

过继细胞疗法(ACT)是一种个体化疗法,通过采集患者自身或供体的T细胞,在体外进行基因增强后重新引入患者体内,以对抗特定的癌细胞或感染因子。然而,ACT存在许多的局限性,如多步骤耗时且成本高昂等。微流控技术(MT)是以微观通道流动为基础,借助微加工技术制造的微流体芯片和微阀门系统进行分析和操作的技术。微流控平台具有集成度高、效率高、高通量、样品需求低等优点,能够有效简化ACT制备步骤,降低生产成本,探索药物开发过程中的多种因素,以及模拟肿瘤微环境。现对MT在ACT疗法中的细胞分选、细胞增殖和临床前测定及药物评估方面以及在其他肿瘤免疫治疗中的应用进行综述。

影像学三维可视化技术指导肝切除术治疗肝细胞癌患者临床疗效研究

目的探讨应用影像学三维可视化技术(3DVT)指导肝切除术治疗肝细胞癌(HCC)患者的临床疗效。方法2021年1月~2022年12月我院收治的HCC患者63例,被随机分为对照组31例和观察组32例,两组均行肝叶切除术治疗,对照组术前根据二维影像学图片表现制定手术方案,而观察组术前采用3DVT技术三维重建肿瘤图谱,并指导手术方案的制定。采用ELISA法检测血清白细胞介素-6(IL-6)、皮质醇(Cor)和C反应蛋白(CRP)水平。结果观察组手术时间、肝门阻断时间、术中出血量和术后住院日分别为(190.6±44.1)min、(13.8±3.3)min、(310.5±87.2)mL和(10.8±2.9)d,显著短于或少于对照组【分别为(228.3±56.9)min、(16.6±4.1)min、(399.2±96.92)mL和(13.3±3.5)d,P<0.05】;在术后7 d,观察组血清TBIL、ALB和INR分别为(20.3±2.6)μmol/L、(38.2±3.9)g/L和(0.9±0.1),与对照组【分别为(18.8±3.2)μmol/L、(37.6±4.4)g/L和(0.9±0.2)】比,无统计学差异(P>0.05);观察组血清IL-6、Cor和CRP水平分别为(106.8±19.2)pg/ml、(260.1±35.4)mmol/L和(28.6±4.8)mg/L,显著低于对照组【分别为(118.6±24.5)pg/ml、(291.6±40.7)mmol/L和(40.5±5.7)mg/L,P<0.05】;术后随访3个月,观察组感染、胆漏和肝衰竭等并发症发生率为6.2%,显著低于对照组的29.1%(P<0.05)。结论应用3DVT技术指导肝切除术治疗HCC患者临床疗效确切,能缩短手术时间和肝门阻断时间,减少并发症发生,可能与激发的应激反应较轻有关,值得进一步研究。

免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则(试行)(一)适用范围

近年来,生物技术发展迅速,促进了免疫细胞治疗产品的研发,为一些严重及难治性疾病提供了新的治疗手段。2017年,原国家食品药品监督管理总局发布了《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》,该指导原则对按照药品进行研究和申报的细胞治疗产品药学技术要求进行了总体阐述。由于不同免疫细胞治疗产品的细胞来源、类型、体外操作等方面差异较大,质量研究和质量控制相较传统药物更加复杂,为规范和指导免疫细胞治疗产品按照药品管理规范进行研发和评价,制定本指导原则。

PD-1/PD-L1抑制剂与CAR-T细胞在甲状腺未分化癌免疫治疗中的研究进展

甲状腺未分化癌(Anaplastic Thyroid Carcinoma,ATC)是甲状腺癌分型中恶性程度最高的一种,其预后极差,患者五年生存率不超过0.2%。其放化疗过程中易产生严重副作用,影响患者正常生活,而免疫治疗发生不良反应的概率较低且疗效突出,因此近年来成为ATC治疗的研究热点。文章主要通过文献回顾探讨PD-1/PD-L1抑制剂与CAR-T细胞在ATC免疫治疗中的研究进展,为ATC的临床治疗提供新的思路。多项研究结果表明PD-1/PD-L1抑制剂与CAR-T细胞非常有希望成为未来ATC临床治疗的主要方式。 在未来的研究中可以更深度地探索ATC的免疫微环境特征,降低免疫检查点抑制剂带来的严重不良反应,寻求更为有效的联合治疗方案。

采用Cell-SELEX技术的核酸适配体在肿瘤靶向治疗的研究进展

阐述细胞-配体指数富集系统进化(Cell-SELEX)技术特点,以及通过该技术筛选得到的核酸适配体在肿瘤靶向治疗中的应用进展和挑战,通过查阅近年的相关文献,综述核酸适配体作为药物及药物载体在肿瘤靶向治疗中的应用研究进展。结果表明:基于Cell-SELEX技术筛选得到的核酸适配体在肿瘤靶向治疗中的疗效显著,可开发成为肿瘤靶向治疗的潜力药物及良好的药物载体。

间变性淋巴瘤激酶在治疗非小细胞肺癌中的作用及潜在医学应用

在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的治疗过程中,随着靶向表皮生长因子受体剂(epidermal growth factor receptor,EGFR)抑制剂的使用,不少患者出现了耐药,耐药的主要原因有EGFR位点的突变,旁路激活等原因。在旁路激活中主要有间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)等通路的激活。最近有权威研究发现ALK与免疫治疗有密切的关系。该文从ALK的结构和生理功能,ALK的小分子抑制剂,ALK的生物学功能及其与NSCLC相关的应用现状进行综述,并展望了未来的发展方向,从而使ALK更好地应用于NSCLC的治疗。

基于TRIZ的细胞治疗技术成熟度预测

近年来,细胞治疗已成为全球生物医药领域竞争最为激烈的新兴技术之一,预测细胞治疗技术成熟度、识别技术发展阶段,对制定细胞治疗技术发展策略、促进产业升级具有重要的指导意义。基于发明问题解决理论(TRIZ)中的S型曲线进化法则,通过专利计量分析预测细胞治疗的技术成熟度,从专利数量、发明级别、经济效益和性能参数4个方面进行综合评估,发现细胞治疗技术处于技术生命周期的成长期;优化技术系统、解决技术瓶颈问题是目前细胞治疗技术发展的主要方向。希望为相关决策者制定细胞治疗技术的发展策略提供参考。