基于STAT3-CASP4/5通路诱导银屑病细胞焦亡基因调控网络的构建及潜在药物预测

目的 基于基因调控网络分析银屑病中细胞焦亡相关基因的表达模式,并探讨其在银屑病的发生和发展中的作用,以寻找可能的治疗方案。方法 使用NCBI基因表达Omnibus数据库获取银屑病患者皮损区和非皮损区样本的基因表达数据集。利用limma算法筛选出差异表达基因(differentially expressed genes,DEGs),并运用WebGestalt对DEGs进行富集分析。收集与细胞焦亡和银屑病相关的共有基因,并利用GENIE3构建共有基因的上游转录调节网络。使用HERB和COREMINE数据库预测可能干预细胞焦亡和银屑病互作机制的中药和化学药。结果 在银屑病的发病过程中,包括半胱氨酸蛋白酶4/5/8(cysteinasparate protease 4/5/8,CASP4/5/8)在内的13个细胞焦亡基因参与了程序性细胞死亡的调节、蛋白酶活性的调控、内肽酶活性的调节以及白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)的产生等过程。通过识别共享基因,发现这些基因的转录过程受到包括信号转导和转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)和维生素D受体(vitamin D receptor,VDR)在内的54个转录因子的调控,共涉及64个转录调控关系。其中,转录因子VDR、钙调蛋白结合转录激活因子2(calmodulin binding transcription activator 2,CAMTA2)和锌指E盒结合同源盒蛋白2(zinc finger E-box binding homeobox2,ZEB2)可能直接调节CASP8的转录过程,而转录因子STAT3、碱性亮氨酸拉链ATF样转录因子2(basic leucine zipper ATF-like transcription factor 2,BATF2)和催乳素调节元件结合蛋白(prolactin regulatory element binding,PREB)可能直接调节CASP4、CASP5的转录过程。此外,发现环孢素、甲氨蝶呤和异维A酸可能通过影响CASP4和CASP8基因的表达来逆转银屑病症状。基于银屑病细胞焦亡基因靶点预测得到99味核心中药,药味以苦、辛、甘为主,药性以寒、温、平为主,归经以肝、肺、脾经为主。结论 进一步丰富了以STAT3为中心的细胞焦亡调控银屑病发生机制的模型。发现VDR和ZEB2转录调节的STAT3-焦孔素E(gasdermin-E,GSDMEC)-CASP8通路以及STAT3-GSDMD-CASP4/5通路共同参与了细胞焦亡过程,并对角质形成细胞的分化和增殖产生影响。基于此通路寻找出作用于细胞焦亡过程的化学药和中药,为治疗银屑病提供新的解决方案。

胱天蛋白酶CASP4的研究进展

CASP4[又名ICH-2、ICE(rel)-Ⅱ、Mih1和protease TX]是胱天蛋白酶caspase(aspartate-specific cysteinyl proteinase)家族中的一员。在多种内外因素的侵袭条件下,CASP4(以及其它炎性caspases)被激活,释放促炎细胞因子并启动先天免疫反应。此外,CASP4还在肿瘤与阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)等疾病中发挥作用。本文将简要综述近年来CASP4的研究进展。