吲哚类CB2配体3D-QSAR模型的构建与比较

大麻素2型受体可在多种病理情况下发挥作用,与各种神经退行性疾病、肾小管线粒体功能障碍和肾脏衰竭、抗炎镇痛、免疫调节、溃疡性结肠炎、缺血性卒中、骨质疏松、代谢障碍以及癌症等各类疾病的作用机制息息相关,显示出良好的治疗前景。为研究吲哚类CB2配体的3D-QSAR模型,选取22个吲哚类CB2配体,构建两个不同的训练集,使用3D-QSAR中CoMFA和CoMSIA方法构建四个可靠稳定且具有良好的预测能力的模型。其中3D-QSAR模型的结果为CoMFA 1(q^(2)=0.645,r^(2)=0.984)、CoMSIA 1(q^(2)=0.516,r^(2)=0.970)与CoMFA_(2)(q^(2)=0.619,r^(2)=0.975)、CoMSIA_(2)(q^(2)=0.674,r^(2)=0.974),进一步采用测试集以及Y-随机化试验进行外部验证,结果显示四个模型均满足相应的验证标准,表明模型具有良好的预测能力。并对等势图进行分析,为后续吲哚类CB2配体的设计提供一定的理论参考。

吲哚类CB2配体共同特征药效团的研究及其应用

CB2与神经退行性疾病、癌症等多种疾病紧密相关,是极具潜力的药物靶点。本文从已报道文献中选取8个具有高亲和力的吲哚类CB2配体为研究对象,采用共同特征药效团(HipHop)方法构建出10个CB2配体药效团模型,并通过测试集验证和ROC曲线验证两种方法对其进行筛选和验证,得到1个最佳药效团模型。最佳药效团模型含有1个芳环中心,3个疏水基团,1个氢键受体特征。随后采用逐级筛选策略,通过该模型对ZINC数据库进行筛选、分子对接、ADMET预测及配体蛋白相互作用分析,最终获得5个对CB2具有潜在活性的化合物,为筛选具有CB2活性的化合物提供理论基础。