趋化因子受体2抑制剂PF-04136309的合成研究

对CCR2抑制剂PF-04136309的合成路线进行改进和优化。以2-溴-5-氯吡啶、间三氟甲基苯甲酸、1,4-环己二酮单乙二醇缩酮为起始原料,经过缩合、亲核加成、偶联、脱保护、还原等7步反应制备PF-04136309。通过优化合成路线,关键中间体4-羟基-4-[5-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]环己酮的产率得到了较大幅度的提升,采用Suzuki-Miyaura反应代替镍催化剂的使用避免了无水无氧反应条件,使后处理纯化步骤较现有文献简化。通过优化后的反应路线,PF-04136309的总产率达到44.9%(以2-溴-5-氯吡啶计),较文献报道总产率30.2%(以2,5-二溴吡啶计)有了较大幅度的提升。该合成方法具有原料易得、操作简便、路线简短、产率较高等优点。

CCR2抑制剂RS504393对小鼠短暂性局灶性脑缺血的保护作用研究

目的探讨CCR2抑制剂RS504393对小鼠脑缺血的治疗作用。方法用野生型小鼠(C57BL/6)40只构建短暂性局限性脑缺血模型,随机分为假手术组(麻醉后,分离暴露血管,但不使用线栓堵塞大脑中动脉);模型组(给予等容积的生理盐水,腹腔注射);高剂量组(RS504393 2 mg·kg^(-1),腹腔注射);低剂量组(RS504393 1 mg·kg^(-1),腹腔注射)。使用TTC染色计算梗死体积,行为学方法评价,脑组织含水量检测等技术方法分析CCR2抑制剂RS504393对小鼠脑缺血的治疗作用。结果与模型组比较,高剂量组神经功能显著改善、脑梗死体积百分比降低、脑水肿减轻;低剂量组对该模型也有一定改善作用。结论在小鼠脑缺血早期给予CCR2抑制剂RS504393对缺血脑组织有保护作用。