SHP-2在肿瘤相关巨噬细胞中的研究进展

肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)是肿瘤免疫微环境(TIME)中的优势细胞群,是TIME中免疫系统抑制和肿瘤细胞增殖最重要的调节细胞。Src同源2蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP-2)是一种非受体蛋白酪氨酸磷酸酶,该磷酸酶在从细胞表面到细胞核的信号传递中发挥重要作用,且是介导细胞增殖和分化的关键细胞内调节因子,参与多种生长因子和细胞因子的信号通路。最近的研究表明,SHP-2是决定TAMs功能的一个关键酶,但是由于其功能多变,在不同的实体瘤微环境中发挥不同甚至是相反的作用。基于此,本文综述了SHP-2在TAMs功能及在相关实体瘤中的作用,为肿瘤的免疫和靶向治疗提供坚实的科学依据。

基于中医阴阳理论探讨肿瘤相关巨噬细胞极化在肺癌中的作用

肺癌是我国恶性肿瘤中发病率和病死率均居首位的癌症类型,肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)与肺癌发生发展、侵袭转移等过程及治疗耐受问题密切相关。本文通过梳理肺癌中医病因病机及TAMs在肺癌中的关键作用,发现TAMs的局部阴阳失衡和肿瘤微环境、机体的整体阴阳失衡是肺癌形成和进展的重要原因。在肺癌病程及转归系列过程中,M1、M2型TAMs各自发挥不同作用,且具有不同阴阳属性,二者保持不断发展变化的互根互用、对立制约、消长平衡状态。基于中医阴阳理论,根据肺癌进展程度和阴阳失衡状态,合理选方用药调整TAMs表型,促进整体阴阳稳衡,可为肺癌临床防治提供参考。

PI3Kγ调控肿瘤相关巨噬细胞表型影响胆管癌细胞EMT进程与干性特征

目的探究磷酸肌醇3-激酶γ(phosphatidylinositide 3-kinaseγ,PI3Kγ)调控肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophage,TAM)表型影响胆管癌细胞EMT进程及干性特征的作用。方法利用佛波酯(Phorbol 12-myristate 13-acetate,PMA)和IL-4诱导建立M2型TAM,并使用PI3Kγ抑制剂AS605240进行干预,观察细胞形态变化,免疫细胞荧光染色检测细胞表面M2特异性表型标志物CD163表达情况。建立M2型TAM与人胆管癌细胞系QBC-939共培养体系,分组为对照组、M2组、PI3Kγ抑制剂组,进行对应处理后收集QBC-939细胞,Transwell实验检测细胞迁移与侵袭能力,免疫细胞荧光染色观察细胞内E-cadherin与Vimentin表达,Western blotting检测细胞中E-cadherin、N-cadherin、Vimentin、MMP2及MMP9蛋白表达,肿瘤细胞成球实验检测细胞干性,Western blotting检测细胞中肿瘤干细胞相关蛋白CD133、OCT4及SOX2蛋白表达。结果经PMA和IL-4诱导后,细胞呈典型M2型形态,CD163荧光强度明显增加,但经PI3Kγ抑制剂干预后,M2型细胞数目明显减少,CD163荧光强度减弱。与M2组比较,PI3Kγ抑制剂组细胞迁移数目与侵袭数目均减少(P<0.05),E-cadherin荧光密度值升高、Vimentin荧光密度值降低(P<0.05),E-cadherin蛋白表达水平上调而N-cadherin、Vimentin、MMP2、MMP9蛋白表达水平均下调(P<0.05),同时,肿瘤细胞成球数量减少(P<0.05),CD133、OCT4及SOX2蛋白表达水平均下调(P<0.05)。结论抑制PI3Kγ能够抑制M2型TAM表型转化,从而抑制胆管癌细胞的EMT进程及肿瘤干性特征,发挥抗癌作用。

补体因子H相关蛋白1促进巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子-α调控足细胞增殖和迁移实验研究

目的:探讨补体因子H相关蛋白1(CFHR1)通过巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子-α(TNF-α)调控足细胞增殖和迁移的作用。方法:体外培养人单核巨噬细胞和人肾足细胞。巨噬细胞分为对照组和CFHR1干预组,分别进行牛血清白蛋白或CFHR1重组蛋白干预24 h,ELISA法测定上清液TNF-α水平。足细胞分为空白组、TNF-α干预组、对照上清液干预组、CFHR1上清液干预组、CFHR1上清液+TNF-α中和抗体干预组。CCK8法检测各组细胞增殖。Transwell法检测各组细胞迁移。Wb法检测各组细胞中相关蛋白变化。结果:巨噬细胞的CFHR1干预组上清液中TNF-α含量显著增加(P<0.05)。与空白组比较,TNF-α干预组、CFHR1上清液干预组的细胞增殖比率和迁移数量均显著降低(均P<0.05)。与CFHR1上清液干预组比较,CFHR1上清液+TNF-α中和抗体干预组的细胞增殖比率和迁移数量均显著提高(均P<0.05)。与空白组比较,TNF-α干预组、CFHR1上清液干预组的足细胞裂孔膜蛋白(Nephrin)、足突蛋白(Podocin)、纤维状肌动蛋白(F-Actin)、整合素α3β1蛋白(α3β1)表达均显著降低(均P<0.05)。与CFHR1上清液干预组比较,CFHR1上清液+TNF-α中和抗体干预组的Nephrin、Podocin、F-actin、α3β1蛋白表达均显著增多(均P<0.05)。结论:CFHR1促进巨噬细胞分泌的TNF-α可显著抑制足细胞增殖水平和迁移能力,这可能是高浓度CFHR1促进肾病综合征发展的途径。

肿瘤相关巨噬细胞上调miR-221-3p可能参与了前列腺癌的恶性转移

目的探讨肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)上调miR-221-3p可能参与促进前列腺癌(PCa)恶性转移的作用机制。方法选择6例转移性PCa患者癌组织进行微小RNA(miRNAs)表达谱测序和差异表达miRNAs分析。分离上述转移性PCa患者癌组织中的原代TAMs。采用聚合酶链反应(qPCR)测定其中miR-221-3p的表达水平。向RAW264.7巨噬细胞转染miR-221-3p模拟物(mimic)或抑制物(inhibitor),然后与人PCa细胞系PC3细胞建立共培养体系。CCK-8法测定PC3细胞增殖能力,流式细胞术(FCM)测定细胞凋亡率,Transwell法测定细胞迁移和侵袭能力,Western blot法测定细胞上皮-间充质转化(EMT)相关蛋白因子的表达水平。结果在6例转移性PCa患者的癌组织中,与淋巴结转移阴性PCa组织来源TAMs相比,淋巴结转移阳性PCa组织来源TAMs中hsa-miR-221-3p显著上调(P<0.05)。在共培养体系中,与Mimic-NC组相比,miR-221-3p mimic组PC3细胞增殖能力明显增强;迁移能力和侵袭能力明显增强;EMT相关蛋白因子表达水平明显增强(除E-Cadherin)(P均<0.05)。与Inhibitor-NC组相比,miR-221-3p inhibitor组细胞增殖能力明显降低,凋亡率明显升高;迁移能力和侵袭能力明显被抑制;EMT相关蛋白因子表达水平明显被抑制(除E-Cadherin)(P均<0.05)。结论TAMs上调miR-221-3p可能参与促进了PCa恶性转移。

NUSAP1在肿瘤相关巨噬细胞中的表达及对非小细胞肺癌的影响

目的探究NUSAP1在肿瘤相关巨噬细胞中表达对非小细胞肺癌的影响机制。方法使用Western blot检测检测人癌和癌周巨噬细胞中NUSAP1、p-PI3K以及MMP-9的相对蛋白表达量;使用慢病毒感染M2巨噬细胞,构建骨髓诱导M2与人非小细胞肺癌细胞株Lewis共培养体外模拟NSCLC肿瘤微环境,使用Western blot检测M2巨噬细胞中NUSAP1、p-PI3K以及MMP-9的相对蛋白表达量。使用细胞划痕实验检测非小细胞肺癌细胞的迁移能力。结果人体样本Western blot检测结果显示非小细胞肺癌组织中NUSAP1,PI3K与MMP-9的相对蛋白表达量显著高于癌周组织(P<0.05);体外实验通过小鼠巨噬细胞与Lewis共培养以模拟体内肿瘤环境,Western blot检测慢病转染敲低NUSAP1后p-PI3K与MMP-9均表达降低(P<0.05),上调NUSAP1后p-PI3K与MMP-9表达均升高(P<0.05)。MMP-9过表达(OV-MMP-9)抵消了由于敲低NUSAP1所造成的MMP-9表达水平降低,同时shRNA-NUSAP1+ovMMP-9组侵袭率明显高于shRNA-NUSAP1+OVNC组(P<0.05)。shRNANUSAP1(NUSAP1敲低)组比shNUSAP1组的迁移宽度明显增加,说明迁移能力受限;在敲低NUSAP1的基础尚过表达MMP-9(OV-MMP-9)后迁移能力明显变强,迁移宽度显著变小(P<0.05)。结论NUSAP1在肿瘤相关巨噬细胞中通过促进PI3K通路的激活及MMP-9的表达从而促进非小细胞肺癌细胞的迁移。

肿瘤相关巨噬细胞对肿瘤转移的影响及靶向治疗的研究进展

肿瘤相关巨噬细胞是肿瘤微环境的重要组成部分,单核巨噬细胞系统具有可塑性,在不同的诱导条件和刺激因素下,肿瘤相关巨噬细胞可极化为M1和M2型巨噬细胞。M2型巨噬细胞对肿瘤的发生和发展有重要的作用,巨噬细胞可对抗肿瘤治疗,通过调节肿瘤细胞的活化,促进肿瘤血管生长,抑制自体T细胞增殖和γ干扰素的产生,使T细胞失去抗肿瘤活性,通过释放细胞因子等促进肿瘤细胞转移。肿瘤相关巨噬细胞的靶向治疗,主要通过抑制巨噬细胞的募集,抑制肿瘤相关巨噬细胞的生存,调节巨噬细胞的极化,调节肿瘤微环境中的巨噬细胞,从而影响肿瘤的生存和转移。

肿瘤相关巨噬细胞:调节肿瘤微环境的新靶点

肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophage,TAM)在肺癌免疫微环境中扮演着重要的角色。它们通过自身的表型和吞噬功能的变化,在肺癌的发生和进展中发挥作用,通过促进肺癌免疫抑制型微环境的形成和肿瘤异常血管的生长加速肺癌的侵袭和扩散。巨噬细胞在应对不同刺激时,可以极化为具有不同功能和特征的亚型,分为抗肿瘤M1型和促肿瘤的M2型。在肿瘤组织中,TAM通常极化为交替活化型的M2表型,表现出对肿瘤免疫的抑制作用。本文综述了抗血管生成药物在调节TAM表型方面的作用,它们可以通过将M2型TAM重编程为M1型来发挥抗肿瘤作用。同时,TAM的功能改变在抗血管生成治疗和免疫治疗策略中也起到重要作用。研究证实,TAM通过极化及功能改变可能成为调节肿瘤微环境的新靶点,开辟肺癌治疗的新途径。

健脾养正方调控肿瘤相关巨噬细胞外泌体诱导胃癌细胞失巢凋亡的机制研究

目的 探讨健脾养正方调控肿瘤相关巨噬细胞(TAM)外泌体对胃癌失巢凋亡的影响及其机制。方法 体外诱导人单核细胞THP-1建立TAM模型;超速离心法提取M0、TAM及TAM+健脾养正方外泌体,与胃癌细胞共孵育。流式细胞术检测各组外泌体对胃癌细胞失巢凋亡的影响。构建BALB/c移植瘤小鼠模型,Western blot检测移植瘤中凋亡蛋白的表达水平。Label-free质谱蛋白组学及生物信息学分析干预前后胃癌细胞中的差异蛋白;Western blot及qPCR实验检测差异蛋白异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)表达水平,泛素化实验检测IDH1的泛素化水平;试剂盒检测α-酮戊二酸(α-KG)、NADPH/NADP~+、谷胱甘肽(GSH/GSSG)水平及活性氧(ROS)含量。结果 TAM外泌体干预胃癌细胞后其失巢凋亡率降低(P<0.05,P<0.01);而TAM+健脾养正外泌体干预后则显著升高(P<0.05,P<0.01)。小鼠体内实验中,TAM外泌体组瘤体内Cleaved Caspase-3/Caspase-3的比值降低(P<0.05),而TAM+健脾养正方外泌体干预后比值明显增高(P<0.05)。蛋白组学分析显示IDH1在干预前后差异明显,且与三羧酸循环代谢相关。相较于M0组,TAM组外泌体干预的胃癌细胞IDH1泛素化水平升高,α-KG、NADPH/NADP~+及GSH/GSSG水平明显增加,ROS含量降低(P<0.05),而TAM+健脾养正外泌体则可逆转上述现象。结论 健脾养正方通过调控TAM外泌体使胃癌细胞IDH1发生泛素降解,降低胃癌细胞三羧酸循环代谢水平,促进ROS积累,诱发胃癌失巢凋亡,进而抑制胃癌发展。

肿瘤相关巨噬细胞外泌体调控KRAS信号通路影响胰腺癌细胞糖酵解功能

目的 探究肿瘤相关巨噬细胞外泌体对胰腺癌细胞糖酵解的影响及机制。方法 THP-1细胞诱导分化为M0型和M2型巨噬细胞,并提取二者分泌的外泌体(M0 exo和M2 exo)。将胰腺癌细胞CAPAN-2和ASPC-1分为PBS组、M0 exo组、M2 exo组、M2 exo+siKRAS组,分别与等体积PBS、10μg/mL M0 exo、10μg/mL M2 exo、转染KRAS siRNA+10μg/mL M2 exo共孵育。透射电镜观察外泌体结构;CCK-8法检测各组细胞增殖能力;试剂盒检测葡萄糖摄取率和乳酸生成水平;Western blot检测外泌体标志物、KRAS蛋白表达和ERK1/2磷酸化水平。结果 THP-1诱导分化为表达标志蛋白Arg-1和IL-10的M2型巨噬细胞,M0 exo和M2 exo具有双层膜结构,粒径100 nm左右,表达外泌体标志蛋白CD9、CD81、TSG101。与PBS组比较,M2 exo组CAPAN-2和ASPC-1细胞增殖能力、葡萄糖摄取率力、乳酸生成水平显著增加(P<0.05),KRAS表达以及ERK1/2磷酸化水平显著增加(P<0.001)。与M2 exo组比较,M2 exo+siKRAS组CAPAN-2和ASPC-1细胞增殖能力、葡萄糖摄取率以及乳酸生成水平均显著下降(P<0.05)。结论 肿瘤相关巨噬细胞外泌体可通过激活KRAS信号通路促进胰腺癌细胞糖酵解。

癌相关成纤维细胞与M2型巨噬细胞相互作用促进肿瘤发生发展的研究进展

癌相关成纤维细胞(CAF)是肿瘤微环境(TME)中主要成分之一。在TME中,肿瘤细胞与非肿瘤细胞之间或非肿瘤细胞与非肿瘤细胞之间的相互作用能促进肿瘤发生发展。CAF可与多种免疫细胞之间产生相互作用,通过抑制适应性免疫细胞功能,重塑TME中免疫微环境促进肿瘤的发生发展。其中CAF与巨噬细胞相互作用,并诱导巨噬细胞向M2型极化在促进肿瘤发生发展中起到重要作用。

结直肠癌中NRF2的表达与肿瘤相关巨噬细胞的关系及临床意义

目的检测核因子E2相关因子(nuclear factor erythroid2-related factor 2,NRF2)在结直肠癌(colorectal cancer,CRC)组织中的表达,探讨NRF2表达与肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associatedmacrophages,TAMs)、上皮间质转化过程(epithelial-mesenchymal transition,EMT)的关系及临床病理意义。方法利用TIMER2.0数据库分析结直肠癌组织中NRF2表达以及NRF2与TAMs的关系;收集2017年5月至12月在山西省肿瘤医院被确诊为CRC的病例,采用免疫组织化学方法检测207例结直肠肿瘤组织和其中能收集到的90例癌旁正常组织中NRF2蛋白表达情况与临床病理特征的关系,以及EMT、TAMs分布情况。结果CRC中NRF2阳性率显著高于正常癌旁组织;肿瘤浸润前缘(tumor invasive front,TF)TAMs分布均高于肿瘤中心(tumor center,TC)。NRF2高表达与TNM分期、脉管癌栓、淋巴结转移、Vimentin蛋白以及TF中CD163+TAMs分布呈正相关。生存分析结果显示:NRF2低表达组生存期明显高于高表达组,是CRC患者的不良预后因素之一。结论NRF2在CRC患者中过度激活,通过靶向调控下游基因直接发挥作用促进上皮向间质转化过程;诱导巨噬细胞极化为M2型TAMs调控免疫反应间接发挥作用,从而增加癌症侵袭特性,缩短CRC患者生存时间。

Notch信号通路调节肿瘤相关巨噬细胞分化影响NSCLC细胞侵袭性的研究进展

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)是临床常见的恶性肿瘤,癌细胞的侵袭和转移是导致NSCLC患者死亡的主要原因,肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated marcrophages, TAMs)与此密切相关。TAMs是肿瘤浸润免疫细胞的重要组成部分,在肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)中有向M2表型分化的倾向,具有促进肿瘤细胞增殖、侵袭及迁移的作用。TAMs的分化受多种细胞因子和信号通路的调节,Notch信号通路是其中之一。该文就Notch信号通路调节TAMs分化影响NSCLC细胞侵袭性的相关研究进行综述,为NSCLC的诊治提供有价值的资料。

中医药调控肿瘤相关巨噬细胞防治肺癌转移的基础研究进展

肺癌是全球死亡率最高的癌种,而转移则是导致肺癌患者死亡的主要原因,且防控效率不高。近年来研究发现,免疫疗法或许是突破转移瓶颈的方向。巨噬细胞作为固有免疫的重要组成部分,参与肿瘤发生发展的全过程。肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages,TAMs)是肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)中最丰富的免疫群体,具有抗肿瘤的M1型和促肿瘤的M2型,后者通过促进肿瘤侵袭和转移、血管和淋巴管生成、免疫抑制和介导播散肿瘤细胞(disseminated tumor cells,DTCs)休眠重激活等途径促进肿瘤转移。近年来,中医药抑制肿瘤转移疗效显著并得到诸多验证,它能通过减少TAMs的募集、抑制M2型极化和调节TME中的细胞因子和蛋白发挥抗肿瘤作用。本文综述了TAMs与肺癌转移之间的关系,梳理了中医药调控TAMs防治肺癌转移的靶点与机制,以期为肺癌防治提供思路。

肿瘤相关巨噬细胞在宫颈癌中的研究进展

肿瘤相关巨噬细胞(TAM)在肿瘤微环境(TME)中可以分化为M1型和M2型巨噬细胞表型,其中M2型巨噬细胞在恶性肿瘤中发挥重要作用。在宫颈癌中,TAM加重人乳头瘤病毒(HPV)感染,促进肿瘤细胞增殖、侵袭和迁移,促进脉管形成,诱导免疫耐受。靶向TAM的治疗已成为宫颈癌免疫治疗的热点。

基于肿瘤相关巨噬细胞糖代谢重编程探讨胃癌“脾虚瘀毒”病机理论科学内涵

胃癌“脾虚瘀毒”病机理论认为,脾为气血生化之源,脾虚为致病内在依据,亦是胃癌病机根本,贯穿始终,瘀毒于脾虚基础上渐生,为重要病理因素。在胃癌病变过程中,肿瘤细胞与肿瘤微环境中多种代谢物质,以糖代谢重编程为主发生代谢改变,重构肿瘤相关巨噬细胞表型及功能,该过程与“脾虚瘀毒”病机理论相契合。本文聚焦肿瘤微环境糖代谢重编程驱动肿瘤相关巨噬细胞表型重塑,探讨胃癌“脾虚瘀毒”病机理论科学内涵,为中医药治疗胃癌的理论及临床研究提供参考。

肿瘤相关巨噬细胞改造治疗三阴性乳腺癌的研究进展

三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)是一种高侵袭性乳腺癌亚型,约占乳腺癌的五分之一。目前治疗以手术、辅助化疗和放疗为主,但治疗效果欠佳。因此,迫切需要寻找潜在的治疗靶点。肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages,TAMs)是肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)中最主要的免疫细胞,参与肿瘤微血管生成和转移、免疫逃逸和耐药。TAMs现已成为结直肠癌、胰腺癌和乳腺癌等肿瘤的新免疫治疗靶点。该文就TAMs的募集过程、其在TNBC中的作用及基于TAMs改造治疗TNBC的研究进展作一综述。

肿瘤相关巨噬细胞在三阴性乳腺癌中的作用及治疗研究进展

三阴性乳腺癌(TNBC)是乳腺癌中具有高度异质性的一种类型。由于其缺乏特异的治疗标志物,复发率、死亡率以及侵袭性均高于其他类型乳腺癌。近年来,肿瘤研究的焦点在于肿瘤微环境,肿瘤相关巨噬细胞(TAM)占乳腺癌间质细胞的50%以上,且是肿瘤微环境中最多的免疫细胞。目前关于TAM与肿瘤相关机制的大量研究发现,TAM在肿瘤发生发展中扮演重要角色,有望成为TNBC治疗及预后预测的生物标志物。本文对TAM在TNBC中的作用及潜在治疗策略进行综述。

肿瘤相关巨噬细胞在子宫内膜癌肿瘤微环境中作用的研究进展

子宫内膜癌肿瘤微环境中存在多种免疫细胞,其中肿瘤相关巨噬细胞在子宫内膜癌的发生发展及转归等各个阶段都发挥着重要作用。本文对巨噬细胞的来源及异质性、巨噬细胞在子宫内膜癌肿瘤微环境中的分布特点与作用机制以及靶向巨噬细胞对子宫内膜癌的干预作用予以综述,旨在为子宫内膜癌免疫治疗提供更多的理论依据。

肿瘤相关巨噬细胞来源的外泌体在消化系统肿瘤中的作用机制及治疗进展

肿瘤相关巨噬细胞是肿瘤微环境中的重要细胞群,分泌多种细胞因子促进肿瘤进展。肿瘤相关巨噬细胞通过向肿瘤细胞递送包含蛋白质、脂质和多种类型核糖核酸的外泌体促进肿瘤增殖、侵袭、转移、血管生成,并增强肿瘤细胞的耐药性。本研究综述肿瘤相关巨噬细胞分泌的外泌体对消化系统肿瘤的调节作用及其分子机制,并从外泌体角度介绍防治消化系统肿瘤的策略,为临床药物的开发提供新思路。