基于结构的新型CDK7抑制剂的设计、合成及其抗肿瘤活性

根据细胞周期依赖性激酶7(CDK7)的蛋白结构,利用Discovery Studio2.1程序包中的LigandFit模块建立了CDK7抑制剂的分子对接模型,采用受试者工作特征曲线(ROC)方法选择LigScore2为最佳打分函数(ROC曲线下的面积为0.95),并验证了该模型的准确性.利用该模型对设计的化合物与CDK7蛋白进行对接分析,得到了2个打分最高的化合物16、17,进而通过13步的合成路线,以中等至高的收率得到目标化合物,并测定其体外抗肿瘤活性.结果表明,所合成的化合物对急性前髓细胞性白血病细胞(HL60)、鼻咽癌细胞(KB)、肝肿瘤细胞(SMMC-7721)、结肠腺癌细胞(HCT-116)、肺癌细胞(A549)细胞株均有抑制作用(IC50值为0.84-19.70μmol·L-1),其中化合物16对HL60细胞株的IC50值最低,为0.84μmol·L-1.

CDK抑制剂的研究进展

周期蛋白依赖性激酶是一类丝/苏氨酸激酶,是一种细胞内重要的信号转导分子。目前以细胞周期蛋白依赖性激酶为靶点的药物可以阻断细胞的周期,控制细胞的增殖,从而达到抗肿瘤的目的。文章简单的对几种与肿瘤相关的CDK抑制剂进行综述,对新的CDK抑制剂研发提供背景分析。