COMMD7在脑低级别胶质瘤发生发展中作用机制的生物信息学分析

目的:通过生物信息学方法分析COMM域包含蛋白质7 (COMMD7)的表达水平与脑低级别胶质瘤(LGG)患者预后之间的关系,以期寻找脑LGG新的潜在生物标志物,并建立预后预测模型,为患者预后预测及个性化治疗提供依据。方法:从UCSC基因组数据库下载523个脑LGG样本和1 152正常样本的数据。采用Mann-Whitney U检验分析COMMD7在脑LGG样本和正常样本中的表达差异,并采用人类蛋白图谱(HPA)数据库进行验证。使用R语言的DESeq软件包对COMMD7低表达组和COMMD7高表达组脑LGG样本进行差异表达基因(DEGs)鉴定,采用R语言的pROC软件包进行受试者工作特征(ROC)曲线分析,采用单因素和多因素Cox回归分析COMMD7表达与脑LGG患者临床病理特征的关系及对脑LGG患者1、3和5年生存率的影响,采用R语言的ggplot2软件包构建森林图,采用R语言的RMS软件包和Survival软件包构建列线图和Calibration预测模型,采用比例风险回归模型分析COMMD7用于区分脑LGG样本和正常样本的诊断价值。采用GEPIA数据库及Oncolnc数据库进一步验证COMMD7与脑LGG患者预后的关系。使用基因本体(GO)功能注释和京都基因与基因组百科全书(KEGG)对DEGs进行功能和通路富集分析,使用基因集富集分析(GSEA)获得DEGs显著富集的基因集,采用TISIDB数据库分析COMMD7表达与脑LGG患者免疫细胞浸润之间的相关性。结果:COMMD7在脑LGG样本中表达明显上调,HPA检测结果显示COMMD7在脑LGG样本中高表达。分析得到了764个DEGs (|log_(2)FC|>1,P<0.05),包括654个上调和110个下调DEGs。基于多因素分析的预测模型显示COMMD7是一个独立的预后因素。ROC分析,COMMD7用于区分癌组织和癌旁组织具有较高的诊断价值[ROC曲线下面积(AUC)=0.835,95%CI:0.816~0.853]。Cox回归分析,COMMD7高表达组脑LGG患者生存率明显低于COMMD7低表达组,COMMD7高表达与LGG患者的预后不良呈明显正相关关系(P<0.001)。GEPIA数据库514个脑LGG样本分析和Oncolnc数据库510个脑LGG样本分析,COMMD7高表达组脑LGG患者的生存率明显低于COMMD7低表达组(P=0.003,P=0.006);GO功能富集分析,上述DEGs主要富集于DNA结合转录激活子活性、RNA聚合酶Ⅱ特异性、增强子序列特异性DNA结合和增强子绑定等方面;KEGG通路分析,DEGs仅富集于癌症中的转录失调通路。GSEA分析,DEGs主要富集于与KEGG数据库中细胞周期(N=1.950,P=0.012)、World press (WP)数据库中细胞周期(N=1.944,P=0.012)和G_(2)/M检查点(N=2.118, P=0.0012)和G_(2)/M DNA损伤检查点(N=1.879,P=0.012)密切相关的基因集,COMMD7高表达与肿瘤密切相关的p53稳定有关(N=1.793,P=0.012),可以激活p53下游通路(N=1.782, P=0.012)和p53信号通路(N=1.762,P=0.012),激活Tp53调控细胞周期基因的转录(N=1.766, P=0.018)。免疫浸润分析,COMMD7表达与活化的CD8+T淋巴细胞、中枢记忆CD8+T淋巴细胞和CD56^(bright)自然杀伤细胞等15种细胞数量呈明显正相关关系(P<0.05),与吲哚胺2, 3-加双氧酶1 (IDO1)、半乳凝素9(LGALS9)和CD244等11个关键的免疫检查点呈明显正相关关系(P<0.05),与CD274 (PD-L1)、激酶插入区域受体(KDR)和带有Ig及ITIM结构域的T淋巴细胞免疫受体(TIGIT)呈明显负相关关系(P<0.05),与CD40、CD276和CD48等8个关键的免疫刺激因子及C-C基序趋化因子配体2(CCL2)、C-C基序趋化因子配体5 (CCL5)和C-X-C基序趋化因子配体9 (CXCL9)等7个免疫趋化因子呈明显正相关关系(P<0.05)。结论:COMMD7的高表达可能是脑LGG患者不良预后的因素、潜在生物标志物和治疗靶点,通过调节癌症中的转录失调通路,激活p53信号通路和p53下游通路相关基因的失调促进脑LGG发生发展。COMMD7可能在LGG患者免疫检查点抑制剂治疗中发挥关键作用。