慢性阻塞性肺疾病和缺氧性肺动脉高压的发病机理及药物防治研究

目的研究慢性阻塞性肺疾病(COPD)和缺氧性肺动脉高压的发病机理及中药814、肺舒灵的防治作用。方法建立弹性酶、吸烟、细菌感染、缺氧及脂多糖诱发COPD、肺动脉高压鼠模型及体外肺泡巨噬细胞、肺泡Ⅱ型上皮细胞培养,利用形态定量病理学、电镜、病理生理、免疫组化及分子生物学技术检测。结果 1、814、肺舒灵对COPD造成的气道、肺、肺小动脉的病理性结构改建有抑制(减轻)作用,降低肺动脉高压。2、814、肺舒灵能保护肺血管内皮细胞;抑制肺泡巨噬细胞肿瘤坏死因子TNF-α的产生和一氧化氮合酶NOS的异常表达;促进肺泡巨噬细胞发生凋亡。3、通过培养细胞的免疫组化,West-ern,Northern杂交检测,提示814可拮抗TNF-α对肺表面活性物质A、B、mRAN表达的抑制,并证明表面活性物质的基因表达变化与肺气肿病变的发生发展相关。提示内源性表面活性物质系统的改善有助于肺气肿的减轻。4.COPD及肺动脉高压肺组织中基质金属蛋白酶MMP-9、MMP-12 mRNA表达增强,肺舒灵有抑制MMP表达增强,防治COPD的作用。结论 814、肺舒灵对动物实验性COPD、缺氧性肺动脉高压有明显防治作用。其主要作用机理可能是保护肺血管内皮细胞,抑制肺泡巨噬细胞TNF-α的产生和iNOS的表达,减少炎症因子,从而起到防治COPD的作用。