特异性Janus激酶3抑制剂CP-690550

许多细胞因子的信号转导需要Janus激酶 3(JAK3)的参与 ,这为临床免疫抑制治疗提供了良好的靶点。JAK3的一种口服活性抑制剂CP 6 90 5 5 0可明显延长大鼠心脏移植模型和猕猴肾移植后的存活时间。用CP 6 90 5 5 0治疗不会伴随有高血压、高脂血症或淋巴组织增生。基于这些临床前研究 ,有理由相信 ,CP 6 90 5 5 0对JAK3的阻断作用在人体器官移植的免疫抑制及其他临床应用中有极为广阔的前景。

CP-690550抑制同种异基因小鼠心脏移植后急性排斥反应

目的观察心脏移植术后小鼠使用CP-690550对移植心脏信号转导和转录活化因子3(STAT3)及TH1型细胞因子IL-12的含量的影响,从而探讨CP-690550抗急性排斥反应的作用机制。方法建立同种异基因小鼠颈部异位心脏移植模型,随机分为对照组(n=6)和干预组(n=6)。干预组小鼠手术当天及术后给予CP-690550口服(10mg/kg/d)至观察终止,记录移植心脏存活时间,取移植心脏标本,以western blotting法检测标本STAT3表达,以ELISA法检测标本IL-12;对照组除不口服CP-690550外,其它情况同干预组。结果CP-690550干预组移植心脏存活时间(4.66±0.52)d,明显长于对照组(3.00±0.63)d(P<0.01),HE染色对照组心肌淋巴细胞浸润情况较干预组严重;STAT3及IL-12在移植心脏均有明显表达,且两组含量比较有统计学意义(P<0.01)。结论CP-690550通过调控JAK激酶3(Janus Kinase 3)-STAT3信号通路,抑制树突状细胞(DC)成熟及IL-12的释放,诱导T细胞无能,引起免疫耐受而实现抗急性排斥反应。

可用于肾移植的某些新型免疫抑制剂研究进展

重点介绍了6种具有新型靶点的小分子和生物免疫抑制剂的研究进展。芬戈莫德(fingoli-mod,FTY-720)为鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂。FK-778为二氢乳清酸脱氢酶靶向抑制剂。FTY-720与FK-778因临床效果不理想和存在较大不良反应,已终止用于治疗肾移植排斥反应的进一步研究。belatacept为T细胞共刺激途径阻断剂,预防慢性排斥反应的效果优于环孢素A。CP-690550和AEB-071分别为蛋白酪氨酸激酶JAK3抑制剂和蛋白激酶C选择性抑制剂,均不具有钙调磷酸酶抑制剂类药物的不良反应。依法利珠单抗(efalizumab)为抗CD1 la人源化单克隆抗体,治疗肾移植免疫排斥反应具有明显的效果。