CREB转录共激活因子1在抑郁症中的研究进展

抑郁症因其高患病率、高致残性和高复发率等特征成为目前困扰全球的严重健康问题之一,给社会带来极大负担.近年来发现的CREB转录共激活因子1(CREB-regulated transcription coactivator 1,CRTC1)在大脑中尤其在海马神经元高表达,其在神经元树突生长发育、突触可塑性和行为等过程中发挥重要作用.自2012年首次报道Crtc1基因敲除小鼠产生以抑郁样为主的行为学表型以来,越来越多的报道提示CRTC1在抑郁症的发生发展过程中扮演着重要角色.本文从行为学、相关信号通路及参与抗抑郁药的作用等方面对CRTC1在抑郁症中的研究进行综述.

转录共激活因子在肺癌组织中表达及其与患者预后的关系

目的 研究转录共激活因子(TAZ)在非小细胞肺癌(NSCLC)癌组织中表达情况及其与肺癌患者预后的关系。方法 选取2019年1月至12月山东省聊城市第二人民医院收治的NSCLC患者118例,收集临床病例资料,免疫组织化学方法观察癌组织及配对癌旁组织TAZ表达情况并进行评分;对患者进行随访,利用Kaplan-Meier生存曲线和Cox回归分析TAZ表达与肺癌患者预后的关系。结果 118例肺癌患者中,癌组织中TAZ阳性表达70例,癌旁组织阳性表达41例,癌组织TAZ阳性表达率高于癌旁组织(P<0.05);Kaplan-Meier生存曲线结果显示,TAZ阳性表达患者总生存率低于TAZ阴性表达患者(P<0.05);Cox回归分析结果显示,TAZ表达阳性、肿瘤直径≥3 cm、淋巴结转移、TNMⅢ期是影响患者预后的独立危险因素(P<0.05)。结论 TAZ在肺癌组织中高表达,与肿瘤直径、TNM分期及淋巴结转移密切相关,是影响肺癌患者预后的独立影响因素。TAZ阳性表达可能是影响NSCLC患者预后的新型生物学标志物。

骨癌痛小鼠脊髓水平CREB转录共激活因子1表达的变化

目的 探讨骨癌痛小鼠脊髓水平CREB转录共激活因子1（CRTC1）表达的变化.方法 采用随机数字表法,46只C3H/HeJ雄性小鼠随机分为假手术组（Sham组,n=23）和肿瘤组（Tumor组,n=23）,Tumor组小鼠在右侧股骨远端骨髓腔接种溶于α-MEM的NCTC2472纤维肉瘤细胞,建立骨癌痛模型,Sham组小鼠接种不含肿瘤细胞的α-MEM.两组在术前1d、术后4d、7d、10 d、14 d、21 d检测痛行为学,并于相应时间点痛行为学检测后,分别随机选取3只小鼠处死,取脊髓L3-L5节段,采用Western Blot法检测CRTC1的蛋白表达水平.结果 与Sham组比较,Tumor组接种后各时间点机械缩足阈值[（1.35±0.14）g,（1.10±0.28）g,（0.78±0.25）g,（0.47±0.16）g,（0.34±0.16）g]明显降低（P＜0.05）,自发抬足次数[（3.12±0.74）次,（6.02±0.67）次,（7.42±1.22）次,（10.82±0.98）次,（12.48±1.06）次]明显增加（P＜0.05）.与基础值相比,Sham组和Tumor组脊髓水平CRTC1的表达在术后4d升高（P＜0.05）;与基础值和Sham组相比,Tumor组脊髓水平CRTC1的表达在术后7d、10d、14d、21 d均升高（P＜0.05）.结论 骨癌痛小鼠脊髓水平CRTC1的蛋白表达上调,该变化可能参与了骨癌痛的发生和维持.

CREB转录共激活因子1在神经退行性相关疾病中的研究进展（英文）

cAMP反应元件结合蛋白（cAMP-responsive element bindingprotein，CREB）作为转录因子，促进启动子中具有cAMP反应元件（cAMPresponseelement，CRE）的基因转录。近年的研究显示，CREB转录共激活因子（CREB-regulated transcription coactivator,CRTC；又名transducer of regulated CREB，TORC）家族可以显著增强CREB靶基因的转录。CRTC家族有3个成员（CRTC1-3），其中CRTC1在脑组织中高表达。一些研究表明CRTC1在神经元树突生长发育、长时程突触可塑性、记忆巩固和再巩固等过程中发挥重要作用；且在神经退行性相关疾病等发病过程中出现表达或活性异常。本文主要针对CRTC1表达或活性异常在神经退行性相关疾病发病过程中的作用及分子机制做一综述。

姜黄素对B-NHL细胞系Raji细胞转录共激活因子P300表达的抑制作用

目的探讨姜黄素对B细胞淋巴瘤细胞系Raji细胞转录共激活因子P300的影响及对Raji细胞的作用及其机制。方法以不同浓度的姜黄素作用于体外培养Raji细胞,MTT法检测细胞生长抑制率,应用RT-PCR和蛋白印迹(W estern b lot)法检测Raji细胞中P300的表达。结果①姜黄素具有明显的抑制Raji细胞生长作用,并呈明显的量效关系。②姜黄素作用24 h后,随着浓度剂量的增加P300的mRNA和蛋白表达而逐渐降低。低剂量(6.25μmol.L-1)组P300表达有一定的降低,但与对照组相比差异无显著性(P>0.05),而中、高剂量(12.5、25及50μmol.L-1)则抑制P300的表达(P<0.05)。结论姜黄素对B细胞淋巴瘤细胞系Raji细胞具有抗肿瘤细胞的增殖作用,并呈浓度依赖性。姜黄素能够抑制转录共激活因子P300的表达,可能是其重要的机制。

转录因子CREB激活介导吗啡依赖SK-N-SH细胞的nNOS及fosB基因表达的调控机制

目的 探讨吗啡依赖的SK- N -SH细胞表达神经元型一氧化氮合酶 (neuronalnitricoxidesynthase ,nNOS)及fosB基因的调控机制。方法 建立吗啡依赖及戒断细胞模型 ,体外合成含cAMP反应元件 (cAMPresponseelement ,CRE)序列的寡核苷酸 ,经硫代磷酸化修饰 ,作为单链寡核苷酸 (CRE transcriptionfactordecoyoligodeoxynucleotide ,CRE decoyODN)。分别采用电泳迁移率改变分析 (electrophoresismobilityshiftassay ,EMSA)及RT -PCR技术 ,检测CRE decoyODN对吗啡依赖及纳络酮急性戒断诱导的CREB的DNA结合活性、nNOS及fosBmRNA表达的影响。结果 吗啡依赖及纳络酮急性戒断使SK- N- SH细胞的CREB的DNA结合活性、nNOS及fosBmRNA明显升高 ,CRE decoyODN可特异抑制上述指标升高。结论 CREB的激活介导了吗啡依赖SK- N

核激素受体转录共激活因子AIB1的研究进展

AIBl（amplified in breast cancer1）是核激素受体转录共激活因子家族中的一员，又称作SRC-3、ACTR、TRAM-1、RAC3、NCOA3、P／CIP等。作为新定义的一个原癌基因，它是由anzickSL等在寻找乳腺癌中频繁扩增的基因时最早发现的。大量研究表明，AIB1基因的扩增和过表达与多种肿瘤的发生发展有密切的联系，以在乳腺癌中的研究最多最深入。本文就AIB1的研究进展作一综述。

淫羊藿苷通过激活转录共激活因子预防大鼠激素性股骨头坏死进展的实验研究

目的研究淫羊藿苷对激素性股骨头坏死的保护作用及机制。方法分离SD大鼠骨髓间充质干细胞(rBMSCs)并按以下方式干预:对照组、地塞米松组(1×10^(-6) mol/L),联合干预组[地塞米松(1×10^(-6) mol/L)+不同浓度淫羊藿苷(1×10^(-8) mol/L,1×10^(-7) mol/L,1×10^(-6) mol/L,1×10^(-5) mol/L)];检测各组细胞增殖、凋亡、成骨/成脂分化情况,以及转录共激活因子(transcriptional co⁃activator with PDZ⁃binding mo⁃tif,TAZ)、结缔组织生长因子(connective tissue growth factor,CTGF)、Runt相关转录因子2(Runt⁃related transcriptional factor 2,Runx2)蛋白表达变化;siRNA沉默TAZ后,观察各组下游CTGF、Runx2表达变化。体内实验使用52只SD大鼠,随机分为对照组、甲强龙组(甲基强的松龙40 mg·kg^(-1)·d^(-1))和联合干预组(甲基强的松龙40 mg·kg^(-1)·d^(-1)+淫羊藿苷100 mg·kg^(-1)·d^(-1))。HE染色评估股骨头骨小梁结构;免疫组化染色评估抗骨钙蛋白(osteocalcin,OCN)、TAZ、血小板-内皮细胞粘附分子(Platelet endothelial cell adhesion molecule⁃1,PECAM⁃1/CD31)和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)表达;TUNEL染色评估细胞凋亡情况;Micro⁃CT评估股骨头骨密度、骨体积/总体积、骨小梁数、骨小梁间距和骨小梁厚度;血管造影评估股骨头血供情况。结果体外实验表明地塞米松能促进rBMSCs凋亡和成脂分化,抑制其增殖和成骨分化;而淫羊藿苷能显著削弱这些效应。此外,淫羊藿苷能显著逆转地塞米松对rBM⁃SCs中TAZ、CTGF蛋白表达的影响。抑制TAZ表达后,联合干预组rBMSCs中Runx2的表达也受到抑制。体内实验结果证实淫羊藿苷可保护大鼠股骨头软骨下骨质和股骨头内血液供应免受激素的破坏。激素能显著抑制大鼠股骨头TAZ表达,而淫羊藿苷能促进TAZ表达。结论淫羊藿苷可通过激活TAZ表达来预防大鼠激素性股骨头坏死的发生发展。

核受体共激活因子及其转录调节

共激活因子是包括核受体在内的转录因子调节基因转录过程中所需要的。它们通常以复合物的形式存在,能介导核受体和基础转录机器成分之间的相互作用,并能修饰组蛋白,导致染色质重构,从而促进基因表达。共激活因子本身的特异性和活性也受到各种共价修饰的调节。

环磷腺苷效应元件结合蛋白转录共激活因子在食管癌中的表达及与临床病理的关系

探讨环磷腺苷效应元件结合蛋白(CREB)转录共激活因子1(CRTC1)在食管癌组织与癌旁组织中的转录水平和翻译水平变化,及其变化与临床病理的关系。收集25例食管癌鳞癌患者的癌组织及与之配对的癌旁组织,通过qRT-PCR检测CRTC1的mRNA水平,Western blot检测CRTC1的蛋白水平。结果表明:在食管癌中,CRTC1蛋白表达低于癌旁组,而mRNA水平高于癌旁组;CRTC1在转录水平上与肿瘤位置和淋巴结转移有关。由此可见:CRTC1在食管癌中存在异常表达,CRTC1的mRNA有望用于食管癌诊断及淋巴结转移评估。

曲古菌素A影响HL60细胞转录共激活因子P300表达的研究

目的观察曲古菌素A(TSA)对HL60细胞转录共激活因子P300的影响及对抑制HL60细胞增殖的分子机制。方法采用体外培养HL60细胞,以不同浓度TSA(50、100、200、300及400nmol/L)作用24h,以溴化二甲噻唑二苯四氮唑(MTT)法分析不同浓度TSA作用HL60细胞增殖活性的影响并以免疫组化、mRNA及免疫印迹(Westernblot)法检测HL60细胞中P300的表达。结果 TSA作用24h后,HL60细胞增殖活性随着浓度剂量的增加而逐渐降低;100、200、300、400nmol/LTSA处理HL60细胞24 h后,其P300 mRNA的吸光度值均低于对照组,差异有显著性(均P<0.05)。在Western blot检测显示P300吸光度值与对照组相比较,差异有显著性(均P<0.05);100、200、300nmol/L TSA处理HL60细胞24 h后,免疫组化结果显示P300的吸光度值与对照组比较,差异有显著性(均P<0.05)。低剂量(100nmol/L)组P300的表达与对照组相比无明显差异(均P>0.05),而中、高剂量200,300及400nmol/L组则抑制P300的表达(均P<0.05)。TSA作用下,HL60细胞P300的吸光度值与TSA的浓度呈负相关。结论 TSA能够抑制转录共激活因子P300的表达,而对HL60细胞具有抗肿瘤细胞的增殖作用,并呈浓度依赖性。

环磷酸腺苷应答元件结合蛋白调控的转录共激活因子在肿瘤发生发展中作用的研究进展

环磷酸腺苷应答元件结合蛋白(cyclic adenosine monophosphate response element binding protein,CREB)调控的转录共激活因子(CREB-regulated transcription coactivators,CRTCs)是一个新发现的细胞内信号整合子家族,能极大地增强CREB的活性,而CREB作为细胞内的重要转录因子,参与调节细胞众多的生理活动。越来越多的研究表明,CRTCs参与调控细胞的生长、分化、增殖、存活、DNA损伤修复和凋亡相关的信号通路,在肿瘤的发生发展中起着重要作用。本文概要介绍CRTCs在肿瘤领域的研究进展。

转录共激活因子TORCs在神经病理性疼痛中的研究进展

国际疼痛学会（IASP）将神经病理性疼痛最新定义为由躯体感觉神经系统的损伤或疾病直接造成的疼痛[1]。常表现为自发性疼痛和诱发性疼痛。诱发性疼痛又可分为痛觉过敏和痛觉超敏，其发病机制还不清楚。目前研究认为该类疼痛的产生和维持与外周敏化和中枢敏化相关[2]。神经病理性疼痛是一种广泛存在而又极难治愈的临床症状，是一种慢性改变，其涉及基因表达的改变。而基因表达的关键就是基因转录的调控。转录共激活因子（TORCs）作为一类重要的反应结合蛋白（CREB）转录共激活因子，通过增加CREB和其辅助因子的结合。诱导其下游基因在启动子水平的活性[3]。由此可知，TORCs在神经病理性疼痛的发生发展中具有重要作用。

核受体共激活因子AIB1在子宫内膜癌组织中的表达及其意义

目的研究子宫内膜癌组织中核受体共激活因子(AIB1)mRNA和蛋白质的表达及其意义。方法采用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)技术,检测51例子宫内膜癌、13例不典型增生子宫内膜、15例复合型增生子宫内膜、19例单纯型增生子宫内膜和18例正常子宫内膜组织中AIB1 mRNA表达;同时采用免疫组化技术检测AIB1蛋白的表达。结果子宫内膜癌组织中AIB1呈过表达状态。内膜癌组织中AIB1 mRNA阳性表达率和相对表达水平明显高于增生子宫内膜组织及正常子宫内膜组织(2χ=11.025,F=6.930,P<0.01)。不典型增生子宫内膜组织中AIB1 mRNA阳性表达和相对表达水平高于复合性增生内膜组织和单纯性增生内膜组织(2χ=6.133,F=4.213,P<0.05)。内膜癌组织中AIB1蛋白阳性表达率明显高于增生内膜组织和正常子宫内膜组织(χ2=13.546,P<0.01)。子宫内膜癌组织、异常增生内膜组织及正常子宫内膜组织间AIB1蛋白表达强度不同,三者间比较差异有显著性(H=6.023,P<0.01)。AIB1蛋白表达强度在子宫内膜癌组织中呈现过表达,在不典型增生内膜组织中为高表达,在正常组织中为阴性表达或弱表达;AIB1 mRNA和蛋白的过表达与肿瘤的病理类型、组织学分级、淋巴结转移和病人的年龄无关(P>0.05),但与肿瘤组织的肌层浸润深度及ERα蛋白表达有关(χ2=4.832、4.674,t′=2.201、2.362,P<0.05)。结论AIB1过表达发生在子宫内膜癌的早期和癌前病变阶段,过表达的AIB1可能在子宫内膜癌癌变发展过程中发挥作用。

番石榴叶总黄酮对2型糖尿病模型小鼠肝糖异生ERRγ/CREBH信号通路相关因子的影响

目的:探讨番石榴叶总黄酮(GLTF)对2型糖尿病(T2DM)模型小鼠肝脏雌激素相关受体γ(ERRγ)/环磷酸腺苷应答元件结合蛋白H(CREBH)通路相关因子的影响,探讨其降血糖作用的具体机制。方法:取健康雄性ICR小鼠,采用高糖高脂饲料喂养联合多次腹腔注射小剂量链脲佐菌素的方法建立T2DM模型。将造模成功的小鼠按血糖值随机分为模型组、二甲双胍组(阳性对照,0.17 g/kg)、消渴降糖胶囊组(阳性对照,0.75 g/kg)和GLTF低、高剂量组(0.047、0.094 g/kg),每组12只;另选12只正常小鼠作为正常组。除正常组和模型组小鼠灌胃等体积水外,其余各组小鼠灌胃相应药物溶液10 mL/kg,qd,连续21 d。给药结束后,检测各组小鼠空腹血糖值、血清胰岛素水平,计算胰岛素敏感指数(ISI);采用苏木素-伊红染色法观察小鼠肝脏和胰腺组织病理学变化;采用免疫印迹法检测小鼠肝组织中ERRγ、CREBH的蛋白表达水平;采用实时定量聚合酶链式反应法检测小鼠肝组织中过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α(PGC1α)、CREB调节转录辅激活因子2(TORC2)的mRNA表达水平。结果:与正常组比较,模型组小鼠空腹血糖和血清胰岛素水平均显著升高,ISI值显著降低(P<0.01);肝组织病变明显、可见大量空泡;胰腺组织中胰岛数目减少、体积变小,胰岛细胞呈轻度空泡病变;肝组织中ERRγ、CREBH的蛋白表达水平及PGC1α、TORC2的mRNA表达水平均显著升高(P<0.01)。与模型组比较,GLTF各剂量组小鼠上述血糖、胰岛素指标及病理学变化均明显改善;肝组织中ERRγ、CREBH的蛋白表达水平及PGC1α、TORC2的m RNA表达水平均显著降低(P<0.05或P<0.01)。结论:GLTF对T2DM模型小鼠具有明显降糖及肝、胰腺组织保护作用;其降血糖作用的机制可能与抑制肝脏ERRγ/CREBH信号通路有关。

具有PDZ结合基序的转录共激活因子对宫颈癌细胞的增殖、侵袭和迁移的影响

目的探索宫颈癌组织中具有PDZ结合基序的转录共激活因子(TAZ)的表达情况,以及其在生物学上的作用。方法用免疫组化法对正常宫颈组织和宫颈癌组织样本中TAZ蛋白表达情况进行检测,并用卡方检验分析其与临床病理参数之间的关联。将SiHa细胞分成实验组(质粒转染过表达TAZ载体)和对照组(质粒转染对照载体)。用实时荧光定量聚合酶链反应法检测TAZ mRNA的表达水平,用CCK-8法检测细胞的增殖活力,用Transwell实验法评估细胞的侵袭及迁移能力,用蛋白质印迹法测定上皮间质转化(EMT)相关蛋白的表达水平。结果共收集正常宫颈组织样本28例和宫颈癌组织样本92例。宫颈癌组织和正常宫颈组织中TAZ表达阳性率分别为76.09%(70例/92例)和7.14%(2例/28例),差异有统计学意义(P<0.01)。经卡方分析提示:在宫颈癌组织中TAZ阳性表达与局部病灶深肌层侵犯和淋巴结阳性均呈正相关(均P<0.01)。对照组和实验组的TAZ mRNA表达水平分别为1.00±0.07和2.06±0.12,96 h增殖活力(光密度值)分别为1.67±0.08和2.15±0.05,侵袭细胞数分别为(68.00±5.36)和(100.00±8.51)个,迁移细胞数分别为(136.00±6.20)和(193.00±14.75)个,神经型钙黏蛋白相对表达水平分别为1.00±0.13和1.40±0.09,上皮型钙黏蛋白相对表达水平分别为1.00±0.09和0.27±0.10,波形蛋白相对表达水平分别为1.00±0.11和1.23±0.15,差异均有统计学意义(P<0.01,P<0.05)。结论宫颈癌中TAZ蛋白呈高表达,可能通过诱导EMT促使肿瘤增殖和转移。

人叉头转录因子O亚型6真核表达载体的构建及其对胶质瘤细胞存活的影响

构建人叉头转录因子O亚型6(forkhead box class O6,FOXO6)基因的真核表达载体,并探究FOXO6对胶质瘤细胞存活的影响。以人神经胶质瘤细胞U251的c DNA为模板,利用聚合酶链式反应(polymerase chain reaction,PCR)方法扩增FOXO6基因片段,并将其与pRK5-myc载体连接,构建pRK5-myc-FOXO6重组质粒;将构建成功的重组质粒和空载体分别转染至U251细胞中进行表达,通过实时荧光定量PCR(quantitative real-time PCR,qPCR)和4’,6-二脒基-2-苯基吲哚(4’,6-diamidino-2-phenylindole,DAPI)染色法分别检测FOXO6对U251细胞中转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α(peroxisome proliferator-activated receptorγcoactivator-1α,PGC-1α)转录水平的影响及其对U251细胞存活的影响。经双酶切鉴定及DNA测序表明:pRK5-myc-FOXO6重组质粒构建成功;FOXO6转染组中的PGC-1α转录水平出现了明显的下降,并出现了明显的细胞凋亡现象。上述结果显示,pRK5-myc-FOXO6重组质粒构建成功,体外实验暗示FOXO6可能通过抑制PGC-1α的表达来抑制U251细胞的能量代谢及抗氧化过程,进而诱导U251细胞的凋亡,这为后续深入研究FOXO6在胶质瘤上的作用机制和靶点奠定了基础。

CRTC1辅激活子是HBV转录的必要条件

【据《Nucleic Acids Research》2014年11月报道】题：CRTC1辅激活子是HBV转录的必要条件（作者TangHM等） HBV以共价闭合环状DNA（ccc DNA）为模板进行转录的过程对于其复制十分重要。抑制cccDNA的水平及其转录活动可能存在抗HBV的效应。尽管诸如CREB此类调节HBV转录的细胞转录因子已经被详实报道,但是促进此过程的转录辅激活子却未被完全认识。来自香港大学的TangHM等的研究发现，CRTC1蛋白的稳态浓度在HBV阳性的肝癌细胞以及肝组织中升高。

橄榄苦苷调节Hippo-YAP/TAZ信号通路对膝骨关节炎大鼠滑膜炎症的影响

目的探讨橄榄苦苷(OL)通过调节Yes相关蛋白(YAP)/转录共激活因子PDZ结合基序(TAZ)信号通路对膝骨关节炎(KOA)大鼠滑膜炎症的影响。方法采用改良的Hulth法构建KOA大鼠模型,并随机分为Model组、低剂量OL组(20 mg/kg)、高剂量OL组(40 mg/kg)、高剂量OL+VT103组(40 mg/kg+10 mg/kg YAP/TAZ抑制剂),每组12只,另取12只大鼠作为正常对照组(NC组)。观察各组大鼠的情况,Lequesne MG评分对各组大鼠行为学进行评估;ELISA试剂盒检测大鼠血清中肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)的表达;苏木精-伊红(HE)染色检测大鼠滑膜组织的病理损伤;qRT-PCR法检测滑膜组织中YAP和TAZ mRNA的表达;Western blot检测大鼠滑膜组织中YAP、磷酸化YAP(p-YAP)、磷酸化TAZ(p-TAZ)、TAZ、B细胞淋巴瘤/白血病-2相关X蛋白(Bax)蛋白表达。结果与NC组比较,Model组大鼠Lequesne MG评分升高、血清中TNF-α和IL-6的表达增加、YAP和TAZ mRNA表达增加、p-YAP/YAP、p-TAZ/TAZ、Bax蛋白表达升高(P<0.05);与Model组比较,低剂量、高剂量OL组大鼠Lequesne MG评分降低、血清中TNF-α和IL-6的表达减少、YAP和TAZ mRNA表达减少、p-YAP/YAP、p-TAZ/TAZ、Bax蛋白表达降低(P<0.05);VT103可明显减弱OL对KOA大鼠滑膜组织的保护作用(P<0.05)。结论OL可能通过激活YAP/TAZ信号通路减轻膝骨关节炎大鼠滑膜炎症。