CXC型趋化因子配体12与趋化因子受体4/7作用机制的研究概况

随着CXC型趋化因子配体12(CXCL12)第2个受体CXC型趋化因子受体7(CXCR7)的发现,既完善了CXCL12的信号传导,通过不同于CXCL12-CXCR4的激活方式产生信号传导,维持机体内稳态和调节多种疾病的发生发展;又丰富了CXCL12与其趋化因子受体4(CXCR4)结合的作用机制,两者既相互竞争,又相互协作,不同机体内环境下有着不同的信号传导方式。本文梳理了近年来有关CXCL12、CXCR4、CXCR7的生物结构、功能及信号传导产生的生物学效应,以期对以上因子有较全面的认识,为进一步的深入研究提供基础理论参考。

CXCL12/CXCR4轴在HIV感染及艾滋病中医证候中的研究现状

机体CXCL12/CXCR4的结构及生物学作用是生理病理功能的基础。HIV-1包膜蛋白与CXCR4结合会促进病毒进入宿主细胞,CXCL12能通过快速内吞作用减少CXCR4的数量抑制HIV的复制及传播。CXCL12/CXCR4轴与炎症、自噬的相互作用在HIV感染中发挥重要作用。研究发现艾滋病不同中医证候的基因表达谱不同,CXCR4在艾滋病肺脾气虚证、气阴两虚证和湿热内蕴证中的表达具有差异,涉及趋化因子信号通路;在艾滋病肺脾气虚证患者外周血中差异基因CXCR4与自噬过程相关,对该证型患者进行中药益艾康胶囊干预,CXCR4表达升高,提示中药益艾康胶囊可以调控自噬相关基因的表达。研究CXCL12/CXCR4在艾滋病中医证候中的作用,有利于更好地发挥中医药的治疗优势,为基因的靶向治疗提供新的方向。

靶向CXCL12/CXCR4信号轴抑制肺癌细胞增殖和迁移

越来越多的研究表明,破坏CXC基序趋化因子12(CXCL12)/CXC基序趋化因子受体4(CXCR4)信号轴可能会降低肿瘤的生长和转移。然而,从实验室到临床的转换必须非常谨慎,因为CXCL12/CXCR4信号轴对组织和器官的正常发育和维持至关重要。A549细胞是一种源自人类非小细胞肺癌(NSCLC)的细胞株,在本研究中,通过细胞计数试剂盒-8(CCK-8)和Transwell迁移试验用于检测表达CXCR4的A549细胞的体外增殖和迁移能力,无论是否存在AMD3100(一种特异性CXCR4信号传导小分子抑制剂)。通过注射A549细胞建立裸鼠移植瘤模型,测量肿瘤大小。结果表明,CXCR4阻断抑制了体外A549细胞的增殖及其向CXCL12的迁移。AMD3100处理的裸鼠移植生长明显低于用载药处理的小鼠。总之,目前的数据表明,CXCL12/CXCR4信号轴靶向受损的非小细胞肺癌细胞生长和迁移受限,表明它可能是一种新的非小细胞肺癌治疗策略。

IL-24对肺癌A549细胞恶性生物学行为及CXCL12∕CXCR4信号轴的影响

探究白介素-24(IL-24)对肺癌A549细胞侵袭、迁移等恶性生物学行为以及CXCL12/CXCR4信号轴的影响,并探索其机制。方法 体外培养正常肺上皮细胞及肺癌A549细胞,通过RT-PCR与Western blot法检测正常肺上皮细胞及肺癌A549细胞中CXCR4 mRNA和蛋白表达。结果 与正常肺上皮细胞相比,肺癌A549细胞中CXCR4 mRNA和蛋白的表达均明显升高(P<0.05)。与Control 组细胞相比,CXCL12能够明显升高A549细胞的侵袭、迁移能力(P<0.05),过表达IL-24联合AMD3100可显著降低A549细胞CXCL12对其侵袭、迁移能力的促进作用(P<0.05)。与正常肺上皮细胞相比,CXCL12可显著提高肺癌A549细胞CXCR4和Akt/mTOR 信号通路相关蛋白(p-Akt、p-mTOR)表达水平(P<0.05),过表达IL-24联合AMD3100可显著降低CXCL12促进p-Akt、p-mTOR蛋白表达的作用(P<0.05),但是过表达的IL-24则不影响CXCL12对CXCR4表达的促进作用(P>0.05),而过表达的IL-24联合AMD3100则能够显著抑制CXCL12对CXCR4表达的促进作用(P<0.05)。结论 在肺癌A549细胞中,过表达IL-24可能够通过破坏CXCL12/CXCR4信号轴而抑制A549细胞侵袭、迁移等恶性生物学行为,可能与Akt/mTOR信号通路有关。

白花蛇舌草多糖调节CXCL12/CXCR4轴对乳腺癌细胞增殖、迁移和侵袭的影响

目的探讨白花蛇舌草多糖(Hedyotis diffusa Willd.Polysaccharide,HDP)对乳腺癌MDA-MB-231细胞增殖、迁移和侵袭的影响以及对CXCL12/CXCR4轴的调控机制。方法将乳腺癌细胞分为对照组,CXCL12/CXCR4抑制剂组(AMD 3100组),HDP低、中、高剂量组(HDP-L组、HDP-M组、HDP-H组),HDP高剂量+CXCL12组(HDP-H+CXCL12组);通过CCK-8检测细胞增殖情况;划痕实验、Transwell实验分别测定细胞的迁移和侵袭能力;Western blot分析细胞中上皮钙黏蛋白(E-cadherin)、波形蛋白(Vimentin)、CXCL12、CXCR4蛋白的表达;建立BALB/c-nu雌性裸鼠MDA-MB-231异种移植瘤模型并观察各组肿瘤生长情况,采用HE染色观察裸鼠移植瘤细胞的形态学特征。结果与对照组相比,AMD 3100组和HDP各剂量组细胞增殖活性、迁移和侵袭数以及Vimentin、CXCL12、CXCR4蛋白表达显著抑制(P<0.05,P<0.01),而E-cadherin蛋白表达水平明显升高(P<0.01);与HDP-H组相比,HDP-H+CXCL12组细胞的增殖活力、迁移和侵袭数以及Vimentin、CXCL12、CXCR4蛋白表达水平明显升高(P<0.01),E-cadherin蛋白表达水平被显著抑制(P<0.01)。此外,动物实验表明,与模型组相比,AMD 3100组和HDP各剂量组的肿瘤重量明显降低(P<0.05,P<0.01);与HDP-H组相比,HDP-H+CXCL12组裸鼠肿瘤重量明显增加(P<0.01);HE染色显示,AMD 3100组和HDP各干预组肿瘤组织坏死与凋亡细胞增多。结论HDP可以通过抑制CXCL12/CXCR4轴进而抑制MDA-MB-231细胞的增殖、迁移及侵袭。

CXCL12/MIF-CXCR4生物轴在治疗动脉粥样硬化应用中的研究进展

动脉粥样硬化(As)是世界范围内死亡率和发病率高的主要原因之一。趋化因子及其受体参与As的发病机制。CXC趋化因子配体12(CXCL12)是趋化因子家族的成员,巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)是趋化因子样功能趋化因子,CXCL12和MIF共同通过CXC趋化因子受体4(CXCR4)在As中发挥着重要的作用。CXCL12-CXCR4生物轴是一条重要的趋化因子/趋化因子受体轴,能够调控细胞增殖、动员、分化、归巢和趋化等多种生物学行为,大量研究发现其广泛影响着与As相关的多种细胞,与As斑块的形成、发展密切相关。因此,CXCL12/MIF-CXCR4生物轴有望成为更加精确的As治疗靶点,调控CXCL12/MIF-CXCR4生物轴策略为As的防治提供新的思路。

趋化因子CXCL12/CXCR4轴与lgr5基因在结直肠癌组织中的表达

目的探讨人结直肠癌组织中趋化因子CXCL12/CXCR4轴、干细胞标志物lgr5基因的表达变化及与临床病理特征间的关系。方法采用SYBR Green实时定量PCR检测27例结直肠癌组织、27例匹配的远端切缘正常组织中CXCL12、CXCR4及lgr5 mRNA表达。结果结直肠癌组织中CXCR4、lgr5 mRNA表达明显高于匹配正常组织(P<0.01),CXCL12 mRNA表达水平低于正常组织(P<0.01)。结直肠癌组织CXCL12、CX-CR4及lgr5 mRNA在不同性别、年龄、肿瘤原发部位、大小、组织学类型组间表达差异均无统计学意义(均P>0.05)。但有淋巴结转移组CXCR4及lgr5 mRNA表达高于无淋巴结转移组,且有淋巴结转移组CXCL12 mRNA表达下降更显著(P<0.05)。结论 CXCL12基因表达下调、CXCR4、lgr5基因表达上调参与了结直肠癌组织生长及转移,CXCL12/CXCR4生物轴、lgr5有望成为抗肿瘤治疗的新靶点。

CXCL12—CXCR4趋化因子轴与卵巢癌关系研究

目的:探讨CXCL12-CXCR4趋化因子轴与卵巢癌的关系。方法:将转染质粒SKOV3/CXCR4、转染载体SKOV3/neg及未转染的SKOV33种卵巢癌细胞进行体外培养;将受试对象根据培养液的不同分为A、B、C、D4组,采用四甲基偶氮唑蓝(MTT)比色法进行增殖实验,判断CXCL12及CXCR4拮抗剂对卵巢癌细胞株的作用;测量不同的卵巢癌细胞株所获得的肿瘤情况。结果:①SKOV3/CXCR4组中A、B组细胞的增殖数高于C、D组及对照组(P<0.05),且B组高于A组(P<0.05);SKOV3/neg与SKOV3两组中A、B、C、D各组的细胞的增殖数差异无统计学意义(P>0.05)。②SKOV3/CXCR4处理组的裸鼠体重差值小于对照组,移植瘤的重量小于对照组,生存时间长于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。③SKOV3/neg及SKOV3组的对照组与处理组比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论:CXCL12-CXCR4趋化因子轴可促进卵巢癌细胞株的生长,是卵巢癌增值、转移的重要原因之一,而CXCR4拮抗剂可以抑制卵巢癌的生长。

趋化因子CXCL12/CXCR4生物轴在肿瘤中的研究进展

趋化因子CXCL12/CXCR4生物轴在肿瘤的演变过程中起着重要的作用,研究表明,高表达CXCR4的肿瘤细胞,可能在CXCL12趋化、牵引下转移至作为配体产生源的某些器官,从而形成器官的特异性转移,因此,目前大量针对拮抗CXCL12/CXCR4生物轴的抗肿瘤治疗效果也陆续得到证实。本文主要是对该生物轴的概念、信号传导通路、作用机制及其在肿瘤中的研究进展进行初步阐述。

苍术素调节CXCL12/CXCR4信号通路对哮喘幼年大鼠肺组织损伤的影响

目的探讨苍术素调节CXC趋化因子配体12(CXCL12)/趋化因子受体4(CXCR4)信号通路对哮喘幼年大鼠肺组织损伤的影响。方法60只大鼠随机取12只SD幼年大鼠作为对照组(CON组),其余48只大鼠使用卵清蛋白(OVA)构建哮喘模型。将造模成功的哮喘大鼠随机平分为Model组、苍术素组(50 mg/kg苍术素)、CXCL-12组(5μg/kg重组CXCL-12蛋白)以及苍术素+CXCL-12组(50 mg/kg苍术素+5μg/kg重组CXCL-12蛋白),每组均12只,连续给药14 d,CON组和Model组给予等量生理盐水。收集支气管肺泡灌洗液(BALF)检测中性粒细胞、嗜酸粒细胞百分比。ELISA法检测血清和BALF液中细胞因子水平;HE染色检测肺组织病理变化;Western blot检测CXCL12/CXCR4通路相关蛋白水平。结果与CON组相比,Model组大鼠肺组织病理评分、中性粒细胞百分比、嗜酸粒细胞百分比、IL-17、IL-4、IL-5、IL-13、IgE、OVA sIgE水平以及CXCL12、CXCR4蛋白水平均显著增加(P<0.05);与Model组相比,苍术素组大鼠肺组织病理评分、中性粒细胞百分比、嗜酸粒细胞百分比、IL-17、IL-4、IL-5、IL-13、IgE、OVA sIgE以及CXCL12、CXCR4蛋白水平均显著降低(P<0.05),而CXCL-12组结果与苍术素组趋势相反;CXCL-12消除了苍术素对哮喘大鼠的改善效果。结论苍术素可能通过下调CXCL12/CXCR4信号通路对哮喘大鼠肺组织损伤起到改善作用。

不同分子分型乳腺癌组织中趋化因子CXCL12及其受体CXCR4和CXCR7的表达及临床意义

目的:探讨趋化因子CXCL12及其受体CXCR4和CXCR7在不同分子分型乳腺癌组织中的表达及临床意义。方法:应用实时定量PCR检查80例不同分子分型乳腺癌组织中的趋化因子CXCL12 mRNA及其受体CXCR4和CXCR7 mRNA的表达,采用免疫组织化学技术检测160例不同分子分型乳腺癌细胞组织中趋化因子CXCL12蛋白及其受体CXCR4和CXCR7蛋白的表达,并分析它们在不同分子分型乳腺癌中的表达差异。结果:CXCL12 mRNA及其受体CXCR4和CXCR7 mRNA在Luminal A和Luminal B型中表达无差异,在HER-2过表达型和三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)两个类型之间的表达也无差异,但三者在HER-2过表达型和TNBC中的表达明显高于Luminal A和Luminal B型(均P<0.05);CXCL12蛋白、CXCR4蛋白和CXCR7蛋白在HER-2过表达型和TNBC中的阳性表达率均明显高于Luminal A和Luminal B型(均P<0.05),但在Luminal A和Luminal B之间及HER-2过表达型和TNBC之间的表达无差异。结论:趋化因子CXCL12及其受体CXCR4和CXCR7在HER-2过表达型乳腺癌和TNBC组织中高表达,可能与该类型乳腺癌预后较差有关,抑制其表达可为该类乳腺癌的治疗提供重要途径。

子宫内膜癌组织中趋化因子CXCL12及其受体 CXCR4表达水平研究

目的：观察子宫内膜癌组织中趋化因子 CXCL12及其受体 CXCR4表达水平，探讨其与子宫内膜癌患者临床病理特征相关性。方法收集2012年1月～2014年12月间入院接受手术的子宫内膜癌患者52例病理标本，年龄55.6±19.2岁，以正常子宫内膜26例为对照组，年龄52.3±16.5岁。采用免疫组化技术检测趋化因子 CXCL12及其受体 CX-CR4在子宫内膜癌组织中的表达情况，并分析它们与 FIGO 分期、细胞分化程度、淋巴结转移和病理类型等临床病理特征的关系。结果CXCL12和 CXCR4在子宫内膜癌组织中阳性表达率分别为76.92％和69.23％，而在正常子宫内膜组织中则分别为34.62％和30.77％，差异具有统计学意义（χ2＝11.826，P ＜0.01）。CXCR4的表达与子宫内膜癌细胞分化程度存在差异，有统计学意义（均 P ＜0.05），且与分化高低呈正相关（r＝0.386，P ＜0.05）。在子宫内膜癌组织中，除 CXCR4表达与细胞分化程度呈正相关外，CXCL12和 CXCR4表达与临床分期、淋巴结转移和病理类型无相关性（P ＞0.05）。结论CXCL12和 CXCR4在子宫内膜癌组织中表达明显升高，这可能在子宫内膜癌发生发展过程中发挥重要生物学作用。

趋化因子CXCL12／CXCR4在非小细胞肺癌中的表达

目的:探讨趋化因子CXCL12及其受体CXCR4在非小细胞肺癌(NSCLC)中的表达及与临床病理特征间的关系。方法:采用免疫组织化学SP三步法检测95例NSCLC患者肿瘤组织及27例肺部良性肿瘤患者(对照组)的石蜡标本中CXCL12、CXCR4的表达情况,并比较其在不同临床病理参数患者间表达的差异。结果:对照组中,CXCL12和CXCR4的高表达率分别为0和7.4%(2/27),NSCLC患者的高表达率分别为54.7%(52/95)和42.1%(40/95),差异均有统计学意义(P<0.01)。在NSCLC中,淋巴结转移组的CXCL12和CXCR4的高表达率(67.2%、51.7%)均高于非转移组(35.1%、27.0%),差异均有统计学意义(P<0.05)。CXCL12、CXCR4的高表达率均随TNM分期的增高而逐渐增高,且Ⅲ期的高表达率明显高于Ⅰ期,差异有统计学意义(P<0.01)。NSCLC患者CXCL12与CXCR4之间无明显相关性。不同年龄、性别、肿瘤大小、组织学分型及分化程度NSCLC患者之间CXCL12、CXCR4的高表达率差异无统计学意义(P>0.05)。结论:CXCL12、CXCR4的表达水平可作为判断NSCLC预后的参考指标。

趋化因子CXCL12及其受体CXCR4在大疱性类天疱疮皮损中的表达

目的研究趋化因子CXCL12及其受体CXCR4在大疱性类天疱疮(BP)皮损中的表达。方法采用免疫组织化学法检测及图像观察分析51例BP皮损和49例正常对照石蜡切片中CXCL12和CXCR4的表达,并根据细胞质中不同程度的染色判定阳性等级。结果 CXCL12和CXCR4在BP皮损表皮均有较强的阳性表达(阳性率分别为96.1%和94.1%),而在正常皮肤中不表达或弱阳性表达(阳性率分别为40.8%和73.5%),CXCL12和CXCR4表达阳性率的差异均有统计学意义(P<0.05)。结论 CXCL12和CXCR4在BP皮损中呈阳性表达,提示二者可能在BP的发病机制中起一定的作用。

趋化因子CXCL12及其受体CXCR4在人脑星形细胞肿瘤中的表达及意义

目的探讨趋化因子CXCL12及其受体CXCR4在正常脑组织和各级星形细胞肿瘤中的表达及其与临床病理特征的关系。方法采用免疫组化链霉菌抗生物素蛋白-过氧化物酶连结法(streptavidin-perosidase,SP)和半定量逆转录聚合酶链反应(reverse transcription polymerase chain reaction,RT-PCR)测定5例正常脑组织和61例Ⅱ级、Ⅲ级星形细胞瘤组织中的CXCL12和CXCR4蛋白和mRNA表达。结果正常脑组织中,CXCL12仅在神经元细胞呈弱阳性表达,CXCR4无表达;CXCL12在Ⅱ级、Ⅲ级星形细胞瘤中的阳性率分别为32.1%和75.7%,表达量(IOD)为0.61±0.07和1.13±0.12;CXCR4在Ⅱ级、Ⅲ级星形细胞瘤中的阳性率分别为35.7%和72.7%,表达量(IOD)为0.39±0.06和1.06±0.12,两组比较均有显著差异(P<0.05)。结论 CXCL12和CXCR4在星形细胞瘤中常为共表达,并随病理分级的增高阳性率和表达量明显增加,表明CXCR4可能与肿瘤的恶性生物学行为有关,有望成为治疗星形细胞肿瘤的新途径。

胆囊癌中趋化因子CXCL12和CXCR4的表达

目的研究原发性胆囊癌中趋化因子CXCL12和CXCR4的表达并讨论其临床其意义。方法选择2010-01~2014-12手术切除病理证实胆囊癌标本132例,其中男性74例,女性58例,选择24例正常胆囊作为对照。用免疫组织化学方法测定在胆囊癌和正常胆囊中CXCL12和CXCR4的表达。结果 CXCL12和CXCR4表达阳性染色均定位于胆囊癌细胞胞质。CXCL12和CXCR4表达在胆囊癌中的阳性表达率分别为69.7%（92/132）和62.1%（82/132）,而正常胆囊表达分别为16.7%（4/24）和8.3%（2/24）,胆囊癌中两者表达明显高于正常胆囊（P均〈0.01）。CXCL12和CXCR4表达与Nevin分期、淋巴结转移密切相关（P〈0.05）。结论 CXCL12和CXCR4在胆囊癌中有明显表达,且与Nevin分期、淋巴结转移密切相关,提示测定它们的表达对原发性胆囊癌的诊断具有一定临床意义。

趋化因子CXCL12及其受体CXCR4与肿瘤的关系

趋化因子是一组具有趋化作用的细胞因子,最近研究发现趋化因子CXCL12及其受体CXCR4与多种肿瘤的侵袭和转移密切相关,该文就CXCL12及CXCR4的生物学特性、在肿瘤侵袭及淋巴结转移中的作用特征及作用机制等方面进行综述,从而为肿瘤转移防治提供依据。

趋化因子CXCL12及其受体CXCR4在神经系统疾病中的研究进展

大脑曾被认为是免疫豁免器官,正常情况下免疫系统的细胞和分子不能进入大脑,因此不会影响其功能。但越来越多的研究发现,神经系统和免疫系统存在一些共同的分子将这两个独立的系统联系起来,趋化因子及其受体尤其是CXCL12/CXCR4就是其中的代表。近年来的研究表明许多伴有中枢免疫功能异常的中枢神经系统疾病都伴有CXCL12/CXCR4的异常,提示CXCL12/CXCR4可能参与其病理过程。

趋化因子CXCL12及其受体CXCR4、CXCR7与肿瘤的生物学行为

近年来研究表明CXCL12/CXCR4、CXCL12/CXCR7轴在多个肿瘤生物学行为中起着重要作用。本文旨在综述CXCL12/CXCR4、CXCL12/CXCR7轴的生物学特性及其在肿瘤生物学行为中的重要作用,进而探讨其研究趋势和应用前景。

趋化因子CXCL12及CXCR4在子宫内膜癌组织中mRNA及蛋白表达水平临床研究

目的通过对比分析趋化因子CXCL12及CXCR4在子宫内膜癌组织中m RNA及蛋白表达水平,为治疗子宫内膜癌提供理论依据。方法选取自2014年6月~2017年6月本科室接诊的100例患者为研究对象。患者年龄为29~77岁,平均(56.8±9.8)岁。应用组织芯片技术、免疫组化法和RT-PCR法检测患者CXCL12和CXCR4表达水平。观察记录患者的姓名、年龄等基本信息,记录患者趋化因子CXCL12及CXCR4表达水平等指标。结果CXCL12在子宫内膜癌组患者体内阳性表达率76.8%,明显高于不典型内膜增生组、单纯性内膜增生组和正常内膜组患者阳性表达率18.8%、50.0%、35.7%,差异有统计学意义(P<0.05);CXCR4在子宫内膜癌组患者体内阳性表达率71.4%,明显高于不典型内膜增生组、单纯性内膜增生组和正常内膜组患者阳性表达率56.3%、42.9%、28.6%,差异有统计学意义(P<0.05);CXCL12 m RNA在正常内膜组和子宫内膜癌组患者体内表达水平分别为(0.587±0.022)、(1.132±0.041),差异有统计学意义(P<0.05);CXCR4 m RAN在正常内膜组和子宫内膜癌组患者体内表达水平分别为(0.253±0.035)、(0.522±0.258),差异有统计学意义(P<0.05)。CXCL12表达与患者的肿瘤临床分期、年龄等无关,差异无统计学意义(P>0.05),CXCR4的表达与患者的肿瘤临床分期密切相关,差异有统计学意义(P<0.05)。结论 CXCL12及CXCR4在子宫内膜癌患者体内表达水平明显升高,CXCR4表达与患者肿瘤临床分期密切相关,为子宫内膜癌患者提供准确的治疗时机,同时,为广大医护人员积累了经验,值得临床广泛推广和应用。